[發(fā)明專利]妥卡替尼關(guān)鍵中間體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210244940.X
• 申請日: 2022-03-12
• 公開（公告）號: CN114621221B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王燦輝;王偉;張釗;黃治炎;林樁耀;胡西儒
• 申請（專利權(quán)）人: 陜西海辰風(fēng)揚(yáng)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 深圳市行一知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 44453
• 代理人: 楊賢

1.一種妥卡替尼關(guān)鍵中間體的制備方法，該關(guān)鍵中間體為4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺，其特征在于，包括以下步驟：

對苯胺進(jìn)行重氮化反應(yīng)，制備重氮鹽溶液；

將化合物2-甲基苯酚在堿性條件下與所述重氮鹽溶液進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，制備2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯酚；

將所述2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯酚與7-鹵代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶進(jìn)行親核取代反應(yīng)，制備7-(2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶粗品；

對所述7-(2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶粗品進(jìn)行氫化還原反應(yīng)，制得4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述重氮化反應(yīng)具體包括：

在冰鹽浴環(huán)境中，在1當(dāng)量苯胺中加入鹽酸、去離子水和冰乙酸攪拌，再加入1.0～1.05當(dāng)量NaNO₂水溶液，反應(yīng)生成重氮鹽溶液。

3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述偶聯(lián)反應(yīng)具體包括：

將1當(dāng)量化合物2-甲基苯酚加入水中，滴加入NaOH水溶液使化合物2-甲基苯酚完全溶解后，滴加所述重氮鹽溶液，并滴加NaOH水溶液使得混合溶液的pH值為堿性，保持15～45℃溫度反應(yīng)完全后，鹽析，過濾，洗滌，干燥后得純品，即化合物2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯酚。

4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述親核取代反應(yīng)具體包括：

在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將所述2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯酚溶于有機(jī)溶劑1，加入7-鹵代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、無機(jī)堿和催化劑1升溫到70～160℃反應(yīng)完全后，水析、過濾，干燥，得到7-(2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶粗品；

其中，所述有機(jī)溶劑1為N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，N-甲基吡咯烷酮中的任意一種；和/或者

所述無機(jī)堿為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、叔丁醇鉀其中的任意一種；和/或者

所述催化劑1為四丁基溴化銨、四丁基碘化銨中的任意一種。

5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述氫化還原反應(yīng)具體包括：

將所述7-(2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶粗品溶于醇溶劑后，加入催化劑2，常壓通氫氫化，反應(yīng)完全后，墊硅藻土過濾，濾液減壓濃縮后，加入有機(jī)溶劑2攪拌析晶，過濾，真空干燥后，得到4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺；

其中，所述催化劑2為Pd/C，Rey-Ni中的任意一種；和/或者

所述有機(jī)溶劑2為石油醚、正己烷、庚烷、甲基叔丁基醚中的任意一種或其混合溶劑。

6.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：

所述7-鹵代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶為7-氯-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、7-氟-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、7-溴-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶、7-碘-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶中的任意一種。

7.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：所述醇溶劑為甲醇和/或者乙醇。

8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于：所述冰浴鹽的溫度控制在-10～5℃。

9.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：保持所述混合溶液的pH值為8～10。