[發明專利]妥卡替尼關鍵中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 202210244940.X
• 申請日: 2022-03-12
• 公開（公告）號: CN114621221B
• 公開（公告）日: 2022-10-11
• 發明（設計）人: 王燦輝;王偉;張釗;黃治炎;林樁耀;胡西儒
• 申請（專利權）人: 陜西海辰風揚醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 深圳市行一知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 44453
• 代理人: 楊賢

本發明實施例公開了一種4?([1，2，4]三唑并[1，5?a]吡啶?7?基氧基)?3?甲基苯胺的制備方法，包括：對苯胺進行重氮化反應，制備重氮鹽溶液；將化合物2?甲基苯酚在堿性條件下與所述重氮鹽溶液進行偶聯反應，制備2?甲基?4?(苯基二氮烯基)苯酚；將所述2?甲基?4?(苯基二氮烯基)苯酚與7?鹵代?[1，2，4]三唑并[1，5?a]吡啶進行親核取代反應，制備7?(2?甲基?4?(苯基二氮烯基)苯氧基)?[1，2，4]三唑并[1，5?a]吡啶粗品；對所述7?(2?甲基?4?(苯基二氮烯基)苯氧基)?[1，2，4]三唑并[1，5?a]吡啶粗品進行氫化還原反應，制得4?([1，2，4]三唑并[1，5?a]吡啶?7?基氧基)?3?甲基苯胺。本發明還公開了相應的妥卡替尼關鍵中間體。本發明路線經濟價值高，合成步驟短，收率高，制備的中間體和產品性質穩定，三廢少，適合工業化放大生產。

技術領域

本發明涉及有機合成制藥技術領域，尤其涉及一種妥卡替尼關鍵中間體4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺及其制備方法。

背景技術

妥卡替尼(tucatinib)是治療HER2+乳腺癌的口服抑制劑，其化學式為：

妥卡替尼(tucatinib)的關鍵中間體4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺的化學式如下：

現有技術采用2-甲基-4-硝基苯酚或2-甲基-4-氨基苯酚作為起始原料合成4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。

然而，發明人在實施本發明的過程中發現，上述技術方案存在以下缺陷：

現有技術的起始原料價格昂貴、生產成本高；且其化學性質活潑，在生產過程中產生的反應副產物多，難以純化。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是，提供一種妥卡替尼關鍵中間體4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺及其制備方法，以降低原料成本、縮短合成步驟、提高收率、提升制備的產品性質的穩定性、降低三廢的產生、適合工業化放大生產。

為解決上述技術問題，第一方面，本發明公開了一種妥卡替尼關鍵中間體的制備方法，該關鍵中間體為4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺，包括以下步驟：

對苯胺進行重氮化反應，制備重氮鹽溶液；

將化合物2-甲基苯酚在堿性條件下與所述重氮鹽溶液進行偶聯反應，制備2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯酚；

將所述2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯酚與7-鹵代-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶進行親核取代反應，制備7-(2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶粗品；

對所述7-(2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯氧基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶粗品進行氫化還原反應，制得4-([1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯胺。

在一些可能的實施方式中，所述重氮化反應具體包括：

在冰鹽浴環境中，在1當量苯胺中加入鹽酸、去離子水和冰乙酸攪拌，再加入1.0～1.05當量NaNO₂水溶液，反應生成重氮鹽溶液。

在一些可能的實施方式中，所述偶聯反應具體包括：

將1當量化合物2-甲基苯酚加入水中，滴加入NaOH水溶液使化合物2-甲基苯酚完全溶解后，滴加所述重氮鹽溶液，并滴加NaOH水溶液使得混合溶液的pH值為堿性，保持15～45℃溫度反應完全后，鹽析，過濾，洗滌，干燥后得純品，即化合物2-甲基-4-(苯基二氮烯基)苯酚。