[發(fā)明專利]AERD/哮喘中的血栓烷受體拮抗劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210244047.7
• 申請日: 2016-06-28
• 公開（公告）號: CN114569608A
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: L·巴甫里夫
• 申請（專利權(quán)）人: 坎伯蘭醫(yī)藥品股份有限公司
• 主分類號: A61K31/422
• 分類號: A61K31/422;A61P11/06;A61P43/00;A61P11/00
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 關(guān)旭穎;吳小明

本發(fā)明涉及通過對有需要的患者給予血栓烷受體拮抗劑來治療AERD(阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病)和/或哮喘的方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及血栓烷受體拮抗劑(例如伊非曲班(Ifetroban))在治療AERD(阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病)和哮喘中的用途，以及用于對其治療的藥物組合物。

背景技術(shù)

阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病(AERD)是由哮喘、鼻息肉復(fù)發(fā)性鼻竇疾病以及對阿司匹林和其他非甾體抗炎藥(NSAID)的過敏組成的慢性醫(yī)學(xué)病癥。典型的患者會發(fā)生由阿司匹林或其他NSAID引發(fā)的反應(yīng)。這些反應(yīng)包括但不限于增加的鼻充血或鼻塞；眼睛流淚或發(fā)紅；咳嗽、喘鳴或胸悶；前額頭痛或鼻竇疼痛感；潮紅和/或皮疹；惡心和/或腹部絞痛；全身不適，有時伴有頭暈。

從科學(xué)的角度來看，AERD的特點是肥大細(xì)胞活化，其在藥物如阿司匹林或NSAID抑制COX-1后過度產(chǎn)生半胱氨酰白三烯。COX-1抑制后發(fā)生肥大細(xì)胞激活的原因尚不清楚。

AERD影響約10％的患有哮喘的成年人。大部分(約40％)患有哮喘和鼻息肉的患者對阿司匹林和NSAID敏感。

典型的患有AERD的人也患有哮喘、鼻充血和鼻息肉。常規(guī)治療往往對這類患者無效。

AERD也通常稱為Samter氏三聯(lián)癥或阿司匹林敏感性哮喘。

目前可用于AERD的最常見的治療是阿司匹林脫敏。阿司匹林脫敏可以通過例如對患者進(jìn)行治療和構(gòu)建開始給予患者非常低劑量(20-40mg)阿司匹林、每1.5-3小時給予逐漸更高的劑量的方案來實現(xiàn)。在阿司匹林誘導(dǎo)的反應(yīng)(并隨后使患者穩(wěn)定)后，施用進(jìn)一步劑量的阿司匹林。一旦患者接受了325mg劑量的阿司匹林而沒有進(jìn)一步反應(yīng)，則認(rèn)為脫敏是完全的。然后患者出院并繼續(xù)用阿司匹林治療(通常每次325mg或650mg，每天兩次)。但是，阿司匹林的脫敏并不能幫助許多AERD患者。

其他治療包括抗生素如妥布霉素或克拉霉素、不含水楊酸鹽的飲食、皮質(zhì)類固醇如倍他米松和/或乙酰半胱氨酸。

患有阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病(AERD)患者的阿司匹林激發(fā)導(dǎo)致肥大細(xì)胞(MC)的激活，由血清(Bochenek 2003)和鼻腔灌洗液(Fischer 1994)兩者中類胰蛋白酶水平增加所證實。此外，在與阿司匹林反應(yīng)期間(Bochenek 2003)，血漿中的9α-11β-PGF2(PGD2代謝物)水平升高。已顯示PGD2激活在支氣管平滑肌上發(fā)現(xiàn)的血栓烷前列腺素(TP)受體，從而導(dǎo)致支氣管收縮(Armour 1989；Bochenek 2003；Pettipher2007)。已經(jīng)顯示，在體外給予伊非曲班可以抑制由PGD2引起的豚鼠氣管的收縮(Ogletree 1992)，并且抑制在大鼠和豚鼠中先發(fā)(preempt)和反向(reverse)兩者TP受體誘導(dǎo)的支氣管痙攣。賴氨酸-阿司匹林的直接支氣管內(nèi)應(yīng)用不會降低從AERD患者的支氣管肺泡灌洗液(BAL)回收的PGD2和PGD2代謝物的水平。然而，支氣管內(nèi)應(yīng)用賴氨酸-阿司匹林確實降低了其他前列腺素的濃度(Sladek1994；Szczeklik1996)。因此，AERD中的PGD2產(chǎn)生抵抗了來自阿司匹林的抑制。

COX-2(一種相對耐阿司匹林的酶)的表達(dá)，相比較阿司匹林耐受對照組的那些，在患有AERD的患者支氣管活檢組織中由更大百分比的MCs表達(dá)(Sousa 1997)。由于鼻息肉中COX-2的整體表達(dá)相對于阿司匹林耐受對照組在AERD中降低(Picado 1999)，MC表達(dá)的COX-2的選擇性上調(diào)可能反映了在COX-2同種型的調(diào)節(jié)中的細(xì)胞特異性差異。因此，阿司匹林激發(fā)期間MC釋放PGD2的能力可能是由于其對該功能優(yōu)先使用COX-2。PGD2募集和激活免疫效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)血管舒張和引起支氣管收縮的能力可很好的適應(yīng)AERD的病理生理學(xué)的作用，特別是由于它的產(chǎn)生抵抗了小劑量阿司匹林的抑制作用。