[發(fā)明專利]1,3,5-三取代-吡唑-4羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 202210242952.9 | 申請日： | 2022-03-11 |
| 公開（公告）號： | CN114560811B | 公開（公告）日： | 2023-09-01 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 周慶發(fā);王玉琳;鐘嘉誠;王碧川;湯玉姜;吳添枝 | 申請（專利權(quán)）人： | 上海立森印跡醫(yī)藥技術(shù)有限公司 |
| 主分類號： | C07D231/14 | 分類號： | C07D231/14;C07D409/10;C12Q1/02 |
| 代理公司： | 南京天翼專利代理有限責(zé)任公司 32112 | 代理人： | 趙青霞 |
| 地址： | 200000 上海市浦東新區(qū)中國*** | 國省代碼： | 上海;31 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 取代 吡唑 羧酸 衍生物 及其 制備 方法 應(yīng)用 | ||
本發(fā)明公開了一種1,3,5?三取代?吡唑?4?羧酸衍生物。本申請還公開了該羧酸衍生物的制備方法和應(yīng)用。本申請中的羧酸衍生物擴(kuò)大了多取代吡唑衍生物的品種，為相應(yīng)藥物的選擇提供了更大的選擇范圍。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種1,3,5-三取代-吡唑-4羧酸衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于有機(jī)化學(xué)合成方法學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
多取代吡唑及其衍生物被認(rèn)為是一種重要的藥物支架，具有幾乎所有類型的藥理活性。這一基本藥物骨架廣泛存在于不同的治療類藥物中，如抗炎藥塞來昔布、抗精神病藥CDPPB、抗焦慮藥扎來普隆、抗肥胖藥利莫那班以及COX-2選擇性非甾體抗炎藥(NSAID?s)替泊沙林等。這些均表明了吡唑骨架具有很大的藥物潛力。在過去的十年中，許多科學(xué)家和研究人員報(bào)道了一系列具有良好抗癌活性的吡唑衍生物，表明吡唑基序是開發(fā)新型抗癌藥物的有力工具。
通常合成吡唑核的常用方法有:(a)肼及其衍生物在羰基體系上的環(huán)縮合反應(yīng)，但此方法往往會生成一對區(qū)域異構(gòu)體的混合物，且難以分離，增大目標(biāo)產(chǎn)物提取成本；(b)由其他雜環(huán)體系如吡喃酮、呋喃二酮、嘧啶、嘧啶酮等來制備，然而，這些特殊的基底源限制了該方法的應(yīng)用；(c)1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，與前兩種方法相比，此種方法具有反應(yīng)條件溫和、操作過程簡便、后處理步驟簡單、產(chǎn)率高等特點(diǎn)，是合成吡唑類化合物最有前景的方法之一。
但現(xiàn)有的吡唑環(huán)類化合物仍無法滿足人們?nèi)找嬖鲩L的需要。
發(fā)明內(nèi)容
為進(jìn)一步擴(kuò)大吡唑環(huán)類化合物的DNA編碼化合物庫(DEL)篩選的化學(xué)空間，本申請?zhí)岢隽艘环N1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物，其具有如下通式：
其中：R1為苯基、取代苯基或雜環(huán)基，R2為EtO基(乙氧基)、氨基、苯胺基、取代胺苯基或雜環(huán)胺基，R3為苯基、取代苯基或雜環(huán)基，R4為苯基、取代苯基或雜環(huán)基。其中的雜環(huán)基優(yōu)選嗎啉基或哌嗪基。
具體地，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物為結(jié)構(gòu)式為如下任意一種的化合物：
多取代吡唑及其衍生物被認(rèn)為是一種重要的藥物支架，具有幾乎所有類型的藥理活性。這一基本藥物骨架廣泛存在于不同的治療類藥物中，如抗炎藥塞來昔布、抗精神病藥CDPPB、抗焦慮藥扎來普隆、抗肥胖藥利莫那班以及COX-2選擇性非甾體抗炎藥(NSAID?s)替泊沙林等。這些均表明了吡唑骨架具有很大的藥物潛力。上述羧酸衍生物擴(kuò)大了多取代吡唑衍生物的品種，為相應(yīng)藥物的選擇提供了更大的選擇范圍。
其次，本申請還公開了上述1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物的制備方法，其包括合成方法A和合成方法B；
當(dāng)R1為苯基、取代苯基或雜環(huán)基，R2為EtO基，R4為苯基、取代苯基或雜環(huán)基時(shí)，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物稱為化合物A；當(dāng)R1為苯基、取代苯基或雜環(huán)基，R2為氨基、苯胺基、取代苯胺基或雜環(huán)胺基，R4為苯基、取代苯基或雜環(huán)基時(shí)，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物稱為化合物B；
其中合成方法A用于合成化合物A，合成方法B用于合成化合物B
該合成方法A為：
以聯(lián)烯酸酯和N-苯基苯并腙酰氯為原料，以碳酸鉀為催化劑，以二氯甲烷為溶劑進(jìn)行反應(yīng)所制得；具體的反應(yīng)式如式(Ⅰ)：
在該合成化合物A中，R1優(yōu)選為苯基、氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基或雜環(huán)基。
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