[發(fā)明專利]1,3,5-三取代-吡唑-4羧酸衍生物及其制備方法和應用

有效

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• 申請日: 2022-03-11
• 公開（公告）號: CN114560811B
• 公開（公告）日: 2023-09-01
• 發(fā)明（設計）人: 周慶發(fā);王玉琳;鐘嘉誠;王碧川;湯玉姜;吳添枝
• 申請（專利權）人: 上海立森印跡醫(yī)藥技術有限公司
• 主分類號: C07D231/14
• 分類號: C07D231/14;C07D409/10;C12Q1/02
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 趙青霞

1.1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物，其特征在于，包括以下化合物：

2.權利要求1所述的1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物的制備方法，其特征在于，

以聯(lián)烯酸酯和N-苯基苯并腙酰氯為原料，以碳酸鉀為催化劑，以二氯甲烷為溶劑進行反應，獲得化合物A：

再以化合物A為原料，氫氧化鋰為催化劑，四氫呋喃水溶液為溶劑，得到水解產(chǎn)物A；

然后將水解產(chǎn)物A和亞硫酰氯溶解在CHCl₃中，進行反應并濃縮；將濃縮液溶解在二氯甲烷中，并滴加三乙胺和胺類化合物的混合溶液進行反應后，得到化合物B：

其中，R₁為苯基，R₃為苯基，R₄為苯基；

所述胺類化合物為2-丙胺、甘氨酸乙酯鹽酸鹽、苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽、苯胺、4-甲基苯胺、4-氯-3-氟苯胺或3,5-二甲氧基苯胺；

所述聯(lián)烯酸酯選自5-乙酰氧基-5-苯基-2,3-二烯酸乙酯。

3.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，

包括如下步驟：

(2.1)將N-苯基苯并腙酰氯溶于二氯甲烷中，然后加入碳酸鉀，再逐滴加入聯(lián)烯酸酯，在氬氣保護下，置于室溫下反應6-10小時；

(2.2)反應完成后，向反應液中加入去離子水，用乙酸乙酯萃取后，合并有機相，再使用去離子水洗滌3-5次；收集有機相，然后用無水硫酸鈉對有機相進行脫水，獲得脫水有機相；

(2.3)在脫水有機相中加入硅膠，旋干溶劑制沙，獲得第一旋干物，隨后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑作為洗脫劑對第一旋干物進行柱層析梯度洗脫，收集檢測到的所有產(chǎn)物的洗脫液，旋蒸脫除洗脫液中的混合溶劑后得到化合物A；

(2.4)將1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物和氫氧化鋰溶于四氫呋喃水溶液中，得到衍生物混合液，將衍生物混合液油浴鍋中110℃加熱回流，進行水解反應，用薄層色譜法監(jiān)測反應，直至1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物全部反應；

反應完成后，將四氫呋喃真空旋干，獲得第二旋干物，在第二旋干物中加入稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，析出黃色固體，然后通過真空過濾收集產(chǎn)物并干燥以獲得水解產(chǎn)物A；

(2.5)將水解產(chǎn)物A和亞硫酰氯溶解在CHCl₃中，然后在80℃回流，當水解產(chǎn)物A被消耗完畢時，將混合物濃縮，得相應的酰氯化合物B；

將酰氯化合物B溶解在二氯甲烷中，并向二氯甲烷中滴加三乙胺和胺類化合物的混合溶液，保持攪拌，在0℃及氬氣保護下進行胺化反應，反應結(jié)束后，在反應混合物中加入硅膠，旋干溶劑制沙，獲得第三旋干物，隨后通過PE:EA＝5:1-1:1的柱色譜法對第三旋干物進行純化，得到化合物B。

4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，

步驟(2.1)中，反應時間為6-10小時。

5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，

步驟(2.3)中，在石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中，石油醚與乙酸乙酯體積比均為5:1；N-苯基苯并腙酰氯、聯(lián)烯酸酯以及碳酸鉀三者的摩爾比均為1：1：1.2。

6.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，

步驟(2.4)中，1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物與氫氧化鋰的摩爾比為1：4；

四氫呋喃水溶液中，四氫呋喃與水的體積比為1:1；

稀鹽酸的濃度3mol/L。

7.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，

步驟(2.5)中，水解產(chǎn)物A與亞硫酰氯的摩爾比為1：4，酰氯化合物B與胺類化合物的摩爾比為1：1；三乙胺的濃度為0.5mmol/ml。

8.權利要求1所述的1,3,5-三取代-吡唑-4-羧酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。