[發(fā)明專利]阿卡波糖固體口服制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210235098.3
• 申請日: 2022-03-11
• 公開（公告）號: CN114306258B
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 賈慧娟;張加晏;任曉慧;何學(xué)敏
• 申請（專利權(quán)）人: 天津睿創(chuàng)康泰生物技術(shù)有限公司;北京睿創(chuàng)康泰醫(yī)藥研究院有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K9/16;A61K9/48;A61K9/14;A61K47/38;A61K47/36;A61K31/7036;A61P3/10
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司 11021
• 代理人: 張瑩;高麗娜

本發(fā)明涉及一種阿卡波糖固體口服制劑及其制備方法，該阿卡波糖固體口服制劑包含阿卡波糖和pH調(diào)節(jié)劑。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的阿卡波糖固體口服制劑貯存條件可采用室溫條件，不需特意指明陰涼、干燥條件，且有效期大大延長。本發(fā)明阿卡波糖固體口服制劑可采用國產(chǎn)原料進行生產(chǎn)，成本更低。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域。更具體的說，本發(fā)明涉及一種新的、更穩(wěn)定的阿卡波糖固體口服制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

阿卡波糖，英文通用名：Acarbose，英文化學(xué)名：D-Glucose，O-4,6-dideoxy-4-[[[1S-(1α,4α,5β,6α)]-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino]-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-4,6-Dideoxy-4-{[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino}-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose；中文化學(xué)名：O-4,6-雙去氧-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羥基-3-（羥基甲基）環(huán)己烯-2-基]氨基-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-D-吡喃葡糖。CAS號：56180-94-0。化學(xué)結(jié)構(gòu)式，如下式（I）：

阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，在腸道內(nèi)競爭性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，降低多糖、寡糖、蔗糖等分解成葡萄糖的速度，使葡萄糖和果糖的吸收相應(yīng)減緩，從而達到降低餐后血糖的效果。

阿卡波糖片于1977年由德國拜耳公司研制成功，并于1986年在瑞士首次上市，1995年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，也是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)的全球第一個α-葡萄糖苷酶抑制劑，目前已被推薦為2型糖尿病的一線治療藥物。拜耳公司的阿卡波糖片在美國上市的商品名PRECOSE（拜唐蘋）；歐洲和日本上市的阿卡波糖片的商品名Glucobay。上市劑型為片劑，規(guī)格有25mg、50mg、100mg。目前，本品在歐洲、日本、中國等多個國家上市。阿卡波糖片一般可單獨服用，或遵醫(yī)囑，與其它口服降血糖藥，或胰島素合用。配合餐飲，治療胰島素依賴型或非依賴型糖尿病。

阿卡波糖作為阿卡波糖片的原料藥，其制備工藝為微生物發(fā)酵工藝，然后經(jīng)多次離子交換樹脂純化、凍干等步驟制備而成。根據(jù)EP10.0、USP43-NF38、中國藥典2020版阿卡波糖原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及原料藥進口注冊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，與中國藥典2020版阿卡波糖質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相比，除有關(guān)物質(zhì)一項增加了工藝雜質(zhì)E、F、G、H四個特定雜質(zhì)外，其余控制項目、檢測方法及控制限度均與EP10.0、USP43-NF38及進口注冊標(biāo)準(zhǔn)（韓國CKD公司）一致。但根據(jù)各國上市的阿卡波糖片規(guī)定的貯藏條件及貨架期，卻有著很大的差別，說明各國上市的產(chǎn)品穩(wěn)定性存在很大的差別。

根據(jù)已經(jīng)上市產(chǎn)品的處方組成：主藥、輔料種類均與德國拜耳上市的Glucobay一致，用量也基本一致，該產(chǎn)品的生產(chǎn)商德國拜耳是阿卡波糖片的原研公司，后續(xù)上市該產(chǎn)品的各生產(chǎn)商均作為該產(chǎn)品的仿制藥生產(chǎn)商。按照仿制藥一致性評價指導(dǎo)原則，作為仿制藥的原料藥及最終的制劑產(chǎn)品均應(yīng)與原研藥進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比，但原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相同，制劑處方組成相同、生產(chǎn)工藝也相同，為什么國產(chǎn)仿制藥的穩(wěn)定性均劣于原研。國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)商為了提高上市仿制藥的穩(wěn)定性，除了采用防潮性能比較好的內(nèi)包材外，盡量降低貯藏溫度似乎成為延長貨架期的唯一手段，但陰涼處保存、25℃以下保存及30℃以下保存，儲存條件要求越高，證明產(chǎn)品的穩(wěn)定性越差，在儲存、運輸過程中若不能保證這些條件，必然導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量改變，影響藥效及患者使用的安全性。