[發明專利]一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法

在審

• 申請號: 202210224706.0
• 申請日: 2022-03-09
• 公開（公告）號: CN114539120A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 王健;邵黎明
• 申請（專利權）人: 臺州學院
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;A61P25/04;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/18;A61P9/10
• 代理公司: 杭州賽科專利代理事務所(普通合伙) 33230
• 代理人: 宋飛燕

本發明涉及一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其包括以下步驟，在脫水劑中，上式(1)化合物和硝化劑進行反應，得到上式(21)化合物；和/或，在有機溶劑A中，上式(21)化合物和包含R₁基團的格式試劑進行反應，得到上式(22)化合物；將上式(2)化合物在有機溶劑B中，于鈀碳催化劑和還原劑作用下進行反應，得到上式(3)化合物；將上式(3)化合物、以及包含羰基和OR₂基團的酰化劑在有機溶劑C中，于縛酸劑存在下進行反應，得到上式(4)化合物。本發明通過三到四步反應即可完成苯并噻吩環兩側的取代，其反應步驟簡單，達到了制備高激動活性的吲哚類鉀離子通道激動劑的目的。

技術領域

本發明涉及藥物合成的技術領域，尤其是涉及一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法。

背景技術

電壓門控鉀離子通道Kv7由KCNQ基因編碼表達，其在生物體內廣泛分布，參與多種生命，包括細胞膜電位的維持、動作電位的形成、神經遞質的釋放、胞內鈣信號的調控、激素分泌和細胞增殖等。電壓門控鉀離子通道Kv7一共包括5個亞型(Kv7.1～Kv7.5)，Kv7.1主要在心肌細胞中表達，Kv7.2～Kv7.5主要分布于中樞和外周神經系統。其中，電壓門控鉀通道Kv7.2(KCNQ₂)主要調節神經元中的M電流，是治疼痛、癲癇和與神經元過度興奮有關的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂癥等)的重要藥物靶標。

授權公告號為CN103073455B的中國專利公開了一種新型的KCNQ鉀離子通道激動劑及其制備方法，制備方法包括以下步驟，酰化劑與硝基取代的苯胺類化合物o反應得中間體p，還原硝基后的氨基化合物q，采用前述方法引入取代基R1的中間體r，中間體r進一步通過與鹵代烴或發生取代反應得到如通式Ⅰ所示化合物。

上述中的現有技術方案存在以下缺陷：上述方法制備不僅制備步驟較多，且制備得到的化合物均未降低電子云密度，由于富電子特性，使得式Ⅰ化合物的中間芳香環更加容易被氧化，導致一系列藥物副作用，還存在激動活性低、針對Kv7.2鉀離子通道的選擇性不夠等問題，有待改進。

發明內容

本發明要解決的問題是針對現有技術中所存在的上述不足而提供一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其具有步驟簡單的優點，達到了制備高激動活性的吲哚類鉀離子通道激動劑的目的。

本發明的上述發明目的是通過以下技術方案得以實現的：

一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，所述制備方法的路線如下，

所述制備方法包括以下步驟，

S1在脫水劑中，上式(1)化合物和硝化劑進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(21)化合物；和/或，

在有機溶劑A中，上式(21)化合物和包含R₁基團的格式試劑進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(22)化合物；

S2將上式(2)化合物在有機溶劑B中，于鈀碳催化劑和還原劑作用下進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(3)化合物；

S3將上式(3)化合物、以及包含羰基和OR₂基團的酰化劑在有機溶劑C中，于縛酸劑存在下進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(4)化合物；

其中，R₁選自烷基；

R₂選自烷基或烷氧基；

R₁'選自H或R₁；

R₃、R₄和R₅各自任意的選自H、鹵素、烷基或鹵代烷基。