[發明專利]一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法

在審

• 申請號: 202210224706.0
• 申請日: 2022-03-09
• 公開（公告）號: CN114539120A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 王健;邵黎明
• 申請（專利權）人: 臺州學院
• 主分類號: C07D209/08
• 分類號: C07D209/08;A61P25/04;A61P25/08;A61P25/16;A61P25/18;A61P9/10
• 代理公司: 杭州賽科專利代理事務所(普通合伙) 33230
• 代理人: 宋飛燕

1.一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：所述制備方法的路線如下，

所述制備方法包括以下步驟，

S1在脫水劑中，上式(1)化合物和硝化劑進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(21)化合物；和/或，

在有機溶劑A中，上式(21)化合物和包含R₁基團的格式試劑進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(22)化合物；

S2將上式(2)化合物在有機溶劑B中，于鈀碳催化劑和還原劑作用下進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(3)化合物；

S3將上式(3)化合物、以及包含羰基和OR₂基團的酰化劑在有機溶劑C中，于縛酸劑存在下進行反應，反應結束后經后處理，得到上式(4)化合物；

其中，R₁選自烷基；

R₂選自烷基或烷氧基；

R₁'選自H或R₁；

R₃、R₄和R₅各自任意的選自H、鹵素、烷基或鹵代烷基。

2.根據權利要求1所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S1中，脫水劑為濃硫酸；硝化劑為硝酸鈉；在脫水劑中，式(1)化合物的濃度為0.15～0.25mol/L，硝化劑的濃度為0.25～0.35mol/L。

3.根據權利要求2所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S1中，先將式(1)化合物溶于脫水劑中，在冰水浴條件下加入硝化劑，室溫反應2.5～3.5h，再將反應液緩慢倒入冰水混合物中，過濾，洗滌濾渣，烘干濾渣，得到式(21)化合物。

4.根據權利要求1所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S1中，有機溶劑A為四氫呋喃；格式試劑為R₁MgX試劑，X為鹵素；在有機溶劑A中，式(21)化合物和格式試劑的摩爾比為1.00：(1.60～2.00)。

5.根據權利要求4所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S1中，先將式(21)化合物溶于有機溶劑A中，在冰水浴條件下加入格式試劑，保溫反應2.5～3.5h，隨后用氯化銨淬滅，萃取分液，干燥有機相，過濾，濃縮，硅膠柱層析純化，得到式(22)化合物。

6.根據權利要求1所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S2中，有機溶劑B為乙酸乙酯；鈀碳催化劑用量為式(2)化合物用量的8～12％；還原劑為氫氣，且反應在氫氣氛圍下進行。

7.根據權利要求6所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S2中，先將式(2)化合物溶于有機溶劑B中，加入鈀碳催化劑，隨后向反應體系加入還原劑，室溫反應4.5～5.5h，過濾，得到式(3)化合物。

8.根據權利要求1所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S3中，酰化劑為R₁COOR₂(41)、R₁OOCOCOOR₂(42)或者R₁COR₁(43)和R₂OH(44)，R₁選自鹵素、被鹵素取代的烷基或R₂；縛酸劑為三乙胺；有機溶劑C為二氯甲烷或甲苯；式(3)化合物、酰化劑和縛酸劑的摩爾比為1.00：(1.00～2.00)：(0.30～2.00)。

9.根據權利要求8所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S3中，先將式(3)化合物溶于有機溶劑C中，加入縛酸劑，并在冰水浴條件下滴加上式(41)或(42)化合物，室溫反應10～12h，萃取分液，水洗有機相，干燥，過濾，濃縮濾液，硅膠柱層析純化，得到式(4)化合物。

10.根據權利要求8所述的一種吲哚類鉀離子通道激動劑的制備方法，其特征在于：在所述S3中，先將式(3)化合物溶于有機溶劑C中，加入上式(43)化合物，加熱回流2.5～3.5h，濃縮，硅膠柱層析純化，得到中間體；再將中間體溶于上式(44)化合物中，加入縛酸劑，室溫反應10～12h，濃縮，硅膠柱層析純化，得到式(4)化合物。