[發明專利]一種光-酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法

有效

• 申請號: 202210219248.1
• 申請日: 2022-03-08
• 公開（公告）號: CN114539039B
• 公開（公告）日: 2023-10-24
• 發明（設計）人: 張瑜;謝小保;施慶珊
• 申請（專利權）人: 廣東省科學院微生物研究所（廣東省微生物分析檢測中心）
• 主分類號: C07C45/29
• 分類號: C07C45/29;C07C49/80;C07C29/00;C07C33/46;C12P7/22;C12P41/00
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 陳潔娣;劉明星

本發明公開了一種光?酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法。該方法包括以下步驟：a)將苯乙烯或取代苯乙烯、氟試劑、光催化劑加入反應體系，在氙燈照射下進行第一步反應；b)反應完成后，往a)的反應體系中加入產羰基還原酶的基因工程菌、D?葡萄糖，進行第二步催化反應；c)反應完成后，以有機溶劑多次萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑得到目標粗產物；d)將目標粗產物進行過柱純化，得到目標產物。本發明以光、酶催化相結合的方式，實現了不同種類的手性氟代苯乙醇的合成，原料成本低廉，以兩步一鍋的制備方法操作簡便，反應過程條件溫和、綠色環保、底物轉化率高且立體選擇性好。

技術領域

本發明涉及手性鄰氟醇的合成技術領域，具體涉及一種光-酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法。

背景技術

氟原子具有原子半徑小且電負性大的特點，在有機化合物中引入氟原子，可形成穩定的C-F鍵，且使化合物的物理、化學性質以及生物活性等發生變化，因而在醫藥、農藥以及材料等各領域均有著重要的應用。其中，手性鄰氟醇化合物作為合成如類固醇、類糖等天然產物類似物以及重要藥物靶點的中間體，其合成方法的研究與改進也成為了一個重要的研究課題。

鄰氟醇的傳統化學合成方法，主要為烯烴或環氧化物的氟化，但由于立體選擇性的限制，無法應用于手性鄰氟醇的合成中。以酮還原酶還原α-氟代酮方法，以其高反應活性以及立體選擇性，成為合成手性鄰氟醇最有效的途徑。而目前α-氟代酮的制備，大多依賴于有機金屬催化劑或強氧化劑，制備成本高昂且生產過程易產生環境污染；Deng及其團隊開發了以β-酮酸脫羧氟化的方法制備α-氟代酮，但β-酮酸性質不穩定，易分解為酮，需即制備即用，在實際應用中具有一定的限制。Wu及其團隊開發了以β-酮酯為原料，以雙酶串聯催化合成手性鄰氟醇，但原料β-酮酯價格較高，且合成路線的原子經濟性較低，導致其應用成本較高。

基于目前手性鄰氟醇合成方法的局限性，本發明希望開發一種高效、通用且環保的合成方法，并降低合成成本。

發明內容

本發明旨在針對現有技術的技術缺陷，提供一種光-酶催化合成手性α-氟代苯乙醇的方法。該方法以苯乙烯或取代苯乙烯為原料，通過氟試劑氟化得到消旋α-氟代苯乙醇、后以光催化氧化得到α-氟代苯乙酮，最后以不同立體選擇性的羰基還原酶催化還原，實現光學純的兩種構型α-氟代苯乙醇及對應衍生物的合成(如化學方程式1)，并且合成過程通過兩步一鍋的方法實現。

本發明所述的兩步一鍋法，第一步為苯乙烯或取代苯乙烯的氟化以及光催化氧化串聯反應，在苯乙烯或取代苯乙烯的反應體系中同時加入氟試劑與光催化劑，在光照下進行反應。第二步為羰基還原酶催化第一步產物的立體選擇性還原，通過在反應體系中加入不同立體選擇性的羰基還原酶實現兩種構型α-氟代苯乙醇及對應衍生物的合成。

具體的，本發明提供的一種光-酶催化合成手性氟代苯乙醇的方法，包括以下步驟：

a)將苯乙烯或取代苯乙烯、氟試劑、光催化劑加入反應體系，在氙燈照射下進行第一步反應；

b)反應完成后，往a)的反應體系中加入產羰基還原酶的基因工程菌、D-葡萄糖，進行第二步催化反應；

c)反應完成后，以有機溶劑多次萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑得到目標粗產物；

d)將目標粗產物進行過柱純化，得到目標產物。

優選的，所述的取代苯乙烯選自3-氯苯乙烯、4-氯苯乙烯、4-氟苯乙烯、4-溴苯乙烯、4-甲氧基苯乙烯中的一種或多種。

優選的，所述的氟試劑為1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二環2.2.2辛烷雙(四氟硼酸鹽)，即Selectfluor試劑。