[發(fā)明專利]一種芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物的制備方法及用途

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• 申請日: 2022-03-07
• 公開（公告）號: CN114716405A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發(fā)明（設計）人: 葉力;陳旭棟;林玲;樓科俠;張達
• 申請（專利權）人: 寧波九勝創(chuàng)新醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D317/70
• 分類號: C07D317/70;C07D491/153;C07D491/048
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 俞潤體

1.一種芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物的制備方法，其特征在于：

(1)以1，2-亞甲二氧基苯A2為起始原料經(jīng)F-C酰化得到化合物B，再經(jīng)催化氫化、水解得到化合物C，最后經(jīng)環(huán)合反應制備得到中間體化合物II，合成路線如下所示：

(2)所述中間體化合物II經(jīng)肟化反應得到中間體化合物III，最后經(jīng)芳構化反應制得中間體化合物I，即芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物，合成路線如下所示：

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述F-C酰化為1，2-亞甲二氧基苯與酰化試劑、催化劑A在反應溶劑A中于0-40℃的反應溫度下進行。

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，

所述酰化試劑選自丁酸酐、丁二酸單乙酯酰氯或丁二酸單甲酯酰氯；

所述催化劑A選自無水三氯化鋁、無水三氯化鐵、三氟乙酸、無水氯化鋅、PPA、三氯化鐵或硅膠負載甲磺酸；

所述反應溶劑A選自二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的一種或多種；

所述F-C酰化的反應溫度為10-30℃；

所述1，2-亞甲二氧基苯、酰化試劑和催化劑A的當量比為1∶1-1.5∶1-1.5。

4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述催化氫化為化合物B和催化劑B在反應溶劑B中于50-80℃的反應溫度下進行。

5.如權利要求4所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，

所述催化劑B為Pd/C；

所述反應溶劑B選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；

所述催化氫化的反應溫度為60-80℃。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，所述環(huán)合反應為化合物C與酸性催化劑C在反應溶劑C中于20-110℃的反應溫度下進行。

7.如權利要求6所述的制備方法，其特征在于：步驟(1)中，

所述酸性催化劑C選自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化鐵、三氯化鋁、四氯化錫、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和PPE中的一種或多種；

所述反應溶劑C選自二氯甲烷、甲苯和氯苯中的一種或多種；

所述環(huán)合反應的反應溫度為20-40℃；

所述化合物C和酸性催化劑C的當量比為1∶0.5-1.5。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述肟化反應為化合物II和肟化試劑II在反應溶劑II中于40-80℃的反應溫度下進行。

9.如權利要求8所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，

所述肟化試劑II選自鹽酸羥胺、硫酸羥胺、磷酸羥胺、醋酸鈉、醋酸鉀和氫氧化鈉中的一種或多種；

所述反應溶劑II選自甲醇、乙醇和異丙醇中的一種或多種；

所述肟化反應的反應溫度為50-80℃；

所述化合物II和肟化試劑II的當量比為1∶0.5-2.5。

10.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，所述芳構化反應為化合物III和催化劑III在反應溶劑III于110-280℃的反應溫度下進行。

11.如權利要求10所述的制備方法，其特征在于：步驟(2)中，

所述催化劑III為Pd/C；

所述反應溶劑III選自乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚和三乙二醇二甲醚中的一種或多種；

所述芳構化的反應溫度為150-250℃。

12.如權利要求1-11之一所述制備方法制得的芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物在合成血根堿、白屈菜紅堿或氯化兩面針堿中的應用。