[發明專利]一種芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物的制備方法及用途

在審

• 申請號: 202210217787.1
• 申請日: 2022-03-07
• 公開（公告）號: CN114716405A
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 葉力;陳旭棟;林玲;樓科俠;張達
• 申請（專利權）人: 寧波九勝創新醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D317/70
• 分類號: C07D317/70;C07D491/153;C07D491/048
• 代理公司: 杭州杭誠專利事務所有限公司 33109
• 代理人: 俞潤體

本發明涉及醫藥合成領域，公開了一種芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物的制備方法及用途。本發明方法以1,2?亞甲二氧基苯（胡椒環）為起始原料，替代管制類化合物胡椒醛來合成芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物，具有原料易得、步驟短、反應條件溫和、生產成本低、環保、收率高、純度高的優點，可滿足藥用產品的高質量要求。

技術領域

本發明涉及醫藥合成領域，尤其涉及一種芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物的制備方法及用途。

背景技術

芳香性苯并[c]菲啶類生物堿是許多中藥中的生物堿成分，具有抗病毒、抗瘧疾、抗真菌和抗腫瘤等作用，被廣泛關注和研究。例如血根堿(sanguinarine，SA)、白屈菜紅堿(chelerythrine，CHE)、氯化兩面針堿(Nitidine Chloride，NC)等。

苯并[c]菲啶骨架主要由菲啶環(A、B、C環)和1個苯環(D環)組成，合成方法可通過構筑環的順序來分類，即根據哪個環的形成是構筑該結構的最后一步對合成方法進行分類。根據現有文獻，在最后一步構筑B環或C環是這類化合物合成中最常用的方法。

6，7-亞甲基二氧基-1-萘胺(化合物I)是構建血根堿、白屈菜紅堿、氯化兩面針堿等苯并[c] 菲啶骨架B環的關鍵中間體。

化合物I

中間體化合物I可由胡椒醛(化合物A1)為起始原料，經Wittg烯化(3-溴丙酸三苯基膦鹽在THF/DMSO溶劑體系中，NaH引發，20h；鹽酸淬滅，乙酸乙酯萃取)、催化氫化(0.2eqPd/C，甲醇溶劑，硅藻土過濾后真空濃縮)、F-C酰化(PPA，二氯甲烷溶劑，回流4h，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，真空濃縮)3步反應再經柱層析后制備α-四氫萘酮中間體(中間體化合物II)，收率66％；再經酮肟化、苯甲磺酰化、Semmler-Wolff芳構化3步反應再經柱層析制備，收率 50％，路線如下所示。

De，Subhadip，et al.″Expeditious approach to pyrrolophenanthridones，phenanthridines，and benzo [c]phenanthridines via organocatalytic directbiaryl-coupling promoted by potassium tert-butoxide.″The Journal of organicchemistry 78.16(2013)：7823-7844 胡椒醛屬于第一類中的非藥品類易制毒化學品，供應受限，此難以實際應用到批量化的工業生產中。因此，有必要開發出一條原料易得、制備流程短、反應條件溫和、生產成本低、環保、收率高、純度高的替代合成路線。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物的制備方法及用途。本發明方法以1，2-亞甲二氧基苯(胡椒環)為起始原料，替代管制類化合物胡椒醛，具有原料易得、步驟短、反應條件溫和、生產成本低、環保、收率高、純度高的優點，可滿足藥用產品的高質量要求。

本發明的具體技術方案為：

第一方面，本發明提供了一種芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物的制備方法，具體包括以下步驟：

(1)以1，2-亞甲二氧基苯A2(胡椒環)為起始原料經F-C酰化得到化合物B，再經催化氫化、水解得到化合物C，最后經環合反應制備得到中間體化合物II，合成路線如下所示：

(2)所述中間體化合物II經肟化反應得到中間體化合物III，最后經芳構化反應制得中間體化合物I，即芳香性苯并[c]菲啶類生物堿中間體化合物，合成路線如下所示：