[發(fā)明專利]TCF1-IRF4在制備預(yù)測CLL疾病預(yù)后試劑盒中的應(yīng)用

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210217062.2
• 申請日: 2022-03-07
• 公開（公告）號(hào): CN114507736A
• 公開（公告）日: 2022-05-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 尹青松;梁桃桃;汪小姣;艾昊;王倩
• 申請（專利權(quán)）人: 河南省腫瘤醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;C12Q1/6851;C12Q1/6806;C12N15/11
• 代理公司: 西安合創(chuàng)非凡知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 61248
• 代理人: 楊蕾

本發(fā)明公開了TCF1?IRF4在制備預(yù)測CLL預(yù)后試劑盒中的應(yīng)用，①當(dāng)TCF1的表達(dá)水平＜0.67且IRF4的表達(dá)水平≥1.99時(shí)，CLL患者疾病進(jìn)展快、臨床預(yù)后差的可能性較大；②當(dāng)TCF1的表達(dá)水平＜0.67或IRF4的表達(dá)水平≥1.99時(shí)，CLL患者疾病進(jìn)展快、臨床預(yù)后差的可能性相對較大；③當(dāng)TCF1的表達(dá)水平≥0.67且IRF4的表達(dá)水平＜1.99時(shí)，CLL患者疾病穩(wěn)定、臨床預(yù)后好的可能性較大。本發(fā)明為深入了解機(jī)體免疫功能狀態(tài)在CLL進(jìn)展中的作用提供更多的臨床研究資料，在預(yù)測CLL患者疾病進(jìn)展快慢和預(yù)后以及評估小分子靶向藥物、免疫調(diào)節(jié)治療策略等的療效方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，具體涉及TCF1-IRF4在制備預(yù)測CLL疾病預(yù)后試劑盒中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）是一種成熟B細(xì)胞惡性克隆性增殖性腫瘤，臨床具有高度的異質(zhì)性，多數(shù)進(jìn)展緩慢，中位生存時(shí)間5-10年。TP53異常、11q-、IGHV未突變等生物學(xué)特性是目前用于預(yù)測疾病穩(wěn)定和預(yù)后的常用指標(biāo)，但檢測費(fèi)用高且費(fèi)時(shí)。CLL患者的免疫微環(huán)境紊亂和T細(xì)胞免疫無能，且隨疾病進(jìn)展而逐漸加劇。T細(xì)胞作為構(gòu)成其復(fù)雜腫瘤微環(huán)境的重要支柱細(xì)胞，通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)刺激活化或CD40鏈直接作用等促進(jìn)CLL細(xì)胞的生存和增殖。反之，由于CLL的長期慢性刺激造成CD8+T細(xì)胞假性耗竭和終末分化T細(xì)胞比例增高，效應(yīng)功能逐漸喪失。臨床表現(xiàn)為CLL患者易感染、自身免疫性疾病和繼發(fā)惡性腫瘤發(fā)生率高。這種免疫異常也是導(dǎo)致疾病進(jìn)展、細(xì)胞免疫治療失敗的主要原因。因此，評估CLL患者的免疫功能狀態(tài)是預(yù)測疾病進(jìn)展快慢和預(yù)后的一種重要手段。

T細(xì)胞因子1（TCF1）在T細(xì)胞發(fā)育及亞群分化中發(fā)揮調(diào)控作用，對維持CD8+T細(xì)胞的干性及細(xì)胞毒活性至關(guān)重要，可介導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。與TCF1-T細(xì)胞相比，TCF1+CD8+T細(xì)胞具有更加多樣性的TCR組庫，在腫瘤抗原識(shí)別和特異性免疫應(yīng)答方面具有更大的潛力。也有研究認(rèn)為TCF1表達(dá)缺失是對免疫檢測點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)不佳的標(biāo)志。我們前期通過TCGA數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)TCF1低表達(dá)CLL患者的疾病進(jìn)展快和生存期短，而TCF1高表達(dá)患者的疾病穩(wěn)定和生存時(shí)間顯著延長。未來維持甚至誘導(dǎo)TCF1+CD8+T細(xì)胞可能是增強(qiáng)腫瘤控制和決定抗腫瘤免疫治療成功的關(guān)鍵因素。

干擾素可調(diào)節(jié)因子4（IRF4）作為T細(xì)胞受體（TCR）反應(yīng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，在原始及細(xì)胞毒效應(yīng)CD8+T細(xì)胞分化、記憶細(xì)胞形成中不可或缺。但與功能健全的效應(yīng)細(xì)胞和記憶T細(xì)胞相比，耗竭T細(xì)胞的IRF4和BATF表達(dá)增高，并可促進(jìn)PD-1等抑制性受體的表達(dá)，還可抑制記憶T細(xì)胞分化所需轉(zhuǎn)錄因子TCF1的表達(dá)，損害效應(yīng)細(xì)胞的功能和分化潛能。我們前期通過TCGA數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)IRF4高表達(dá)的CLL患者疾病進(jìn)展快生存期短，反之，IRF4低表達(dá)的疾病穩(wěn)定和生存時(shí)間顯著延長。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑制IRF4可促進(jìn)TCF1和CD62L的表達(dá)增高，與TIM-3等免疫抑制受體表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，有助于恢復(fù)抗原特異性T細(xì)胞的功能，并促進(jìn)了記憶T細(xì)胞的分化發(fā)育。

因此，基于TCF1和IRF4表達(dá)的微妙調(diào)控和制約，并對T細(xì)胞分化和免疫功能的調(diào)節(jié)作用的研究發(fā)現(xiàn)，檢測TCF1及IRF4表達(dá)是一種很有前景的療效預(yù)測和預(yù)后判斷指標(biāo)，并可作為腫瘤免疫治療的調(diào)控靶點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供了TCF1-IRF4在制備預(yù)測CLL疾病預(yù)后試劑盒中的應(yīng)用。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

TCF1-IRF4在制備預(yù)測CLL疾病預(yù)后試劑盒中的應(yīng)用，

①當(dāng)TCF1的表達(dá)水平＜0.67且IRF4的表達(dá)水平≥1.99時(shí)，CLL患者疾病進(jìn)展快、臨床預(yù)后差的可能性較大；

②當(dāng)TCF1的表達(dá)水平＜0.67或IRF4的表達(dá)水平≥1.99時(shí)，CLL患者疾病進(jìn)展快、臨床預(yù)后差的可能性相對較大；

③當(dāng)TCF1的表達(dá)水平≥0.67且IRF4的表達(dá)水平＜1.99時(shí)，CLL患者疾病穩(wěn)定、臨床預(yù)后好的可能性較大。