[發明專利]一種真菌聚酮Cytosporone B的合成方法

有效

• 申請號: 202210209042.0
• 申請日: 2022-03-04
• 公開（公告）號: CN114605260B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發明（設計）人: 魯春華;宋禹良;徐廣森;沈月毛
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: C07C67/08
• 分類號: C07C67/08;C07C69/734;C07C67/313;C07C69/738;C07C27/02;C07C51/09;C07C51/367;C07C59/90
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

本發明涉及一種真菌聚酮Cytosporone?B的合成方法。本發明以3,5?二甲氧基苯乙酸為原料，先將3,5?二甲氧基苯乙酸進行酯化反應保護羧基，隨后進行傅克酰基化反應，再脫去乙基還原成羧基，以此繞過對原料直接進行的傅克酰基化反應，有效地解決現有技術中中間反應收率低的問題，從而大大提升綜合產率，實現Cytosporone?B的高效合成。本發明提供的真菌聚酮Cytosporone?B的合成方法，反應條件更加溫和節能，反應試劑更加環保安全，成本更加低廉，同時也節省了總反應時間，在環境效益和合成效率上均具有明顯優勢。

技術領域

本發明涉及一種真菌聚酮Cytosporone?B的合成方法，屬于化合物合成技術領域。

背景技術

真菌聚酮Cytosporone?B是一種分離自植物內生真菌的聚酮類化合物。我們首次發現?Cytosporone?B是孤兒核受體Nur77的激動劑，抑制人胃癌BGC-823細胞增殖和促進糖異生；對人肺癌H460和前列腺癌LNCaP細胞均有明顯抑制作用。同時Cytosporone?B是鼠傷寒沙門菌III?型分泌系統的高效抑制劑，且沒有殺菌活性，是研發新型抗感染藥物的重要先導化合物。另外，Cytosporone?B的多種合成衍生物也被用于研究細胞凋亡、自噬性死亡和代謝調節，其化學合成引起了科學家們的廣泛關注。

目前，Cytosporone?B一般采用3,5-二羥基苯乙酮為原料，芐基保護羥基得到3,5-二芐氧基苯乙酮，然后與硫粉和嗎啡啉進行Willgerodt-Kindler反應得到3,5-二芐氧基苯乙硫酰胺后一鍋煮水解該酰胺得到關鍵中間體3,5-二芐氧基苯乙酸；然后經酯化、傅克酰基化和脫除芐基反應得到Cytosporone?B。但是該方法存在反應條件苛刻，部分反應試劑存在毒性，部分步驟危險系數較高，中間產物的收率低導致綜合產率不高，以及生產周期長等問題。

并且，商業化的Cytosporone?B售價較高，5mg包裝價格從850至1000元不等，其昂貴的售價為開展動物實驗帶來困難。因此，我們探索了一種既節能環保，又安全高效，同時成本低廉的真菌聚酮Cytosporone?B合成方法。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供一種真菌聚酮Cytosporone?B的合成方法。

本發明的技術方案如下：

一種真菌聚酮Cytosporone?B的合成方法，包括步驟如下：

(1)將3,5-二甲氧基苯乙酸溶解于乙醇中，在0～4℃下加入濃硫酸，然后在65～75℃下酯化反應25～35min，得到化合物1；

(2)將化合物1溶解于三氟乙酸酐中，在-20～-10℃下加入正辛酸，然后在20～30℃下傅克酰基化反應8～10h，得到化合物2；

(3)將化合物2溶解于乙醇中，在攪拌條件下加入KOH，然后在20～30℃下堿水解反應25～35min，得到化合物3；

(4)在惰性氣體保護下，將AlCl₃溶解于甲苯中，然后加入化合物3的甲苯溶液，在105～115℃下醚鍵斷裂反應25～35min，得到Cytosporone?A；

(5)將Cytosporone?A溶解于乙醇中，在0～4℃下加入濃硫酸，然后在65～75℃下酯化反應25～35min，得到Cytosporone?B。

根據本發明優選的，步驟(1)中，所述3,5-二甲氧基苯乙酸和乙醇的質量體積比為1：?(8～12)，單位為：g/mL。

根據本發明優選的，步驟(1)中，所述濃硫酸和乙醇的體積比為1:5。

根據本發明優選的，步驟(1)中，所述酯化反應所得反應液產物的后處理方法如下：加冰水淬滅反應，然后用乙酸乙酯萃取，收集有機相并水洗2次，無水Na₂SO₄干燥后得化合物?1。