[發明專利]一種自發性肺動脈高壓模型及構建方法

有效

• 申請號: 202210205304.6
• 申請日: 2022-03-04
• 公開（公告）號: CN114317604B
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 王曉建;馬銘婕;潘慧;李天騏;俞莉萍
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院阜外醫院
• 主分類號: C12N15/85
• 分類號: C12N15/85;C12N15/12;C12N5/10;A01K67/027;C07K14/51;C12N5/0735;A61K49/00
• 代理公司: 北京預立生科知識產權代理有限公司 11736
• 代理人: 高倩倩

本發明公開了一種自發性肺動脈高壓模型及構建方法，所述肺動脈高壓模型為非人類動物模型，通過引入BMP9基因構建該自發性肺動脈高壓非人類動物模型。本發明同時提供了自發性肺動脈高壓非人類動物模型在篩選治療肺動脈高壓的藥物或者評估肺動脈高壓治療/預防效果中的應用。

技術領域

本發明屬于基因工程技術領域，更具體地，涉及一種自發性肺動脈高壓模型及構建方法。

背景技術

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是指由多種原因引起肺血管結構或功能改變、導致肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征。PAH是一類惡性、致死性疾病。早期PAH無藥可用，未經治療的PAH患者中位生存時間僅為2.8年[1]，5年的生存率僅為21%[2]。近年來，多個PAH靶向藥物面世，患者的短期生存率有了明顯提高，但是長期生存率依然低于50%，平均生存時間僅為66.2個月[3-4]，因急性右心衰竭入住ICU的PAH患者死亡率更是高達41% [5]。因此，PAH的疾病負擔非常沉重，亟需深入研究肺血管重構的病理機制，研發切實有效的治療藥物和手段，以期延長患者生命，改善預后。

在動物整體水平建立真實模擬PAH患者特征的疾病模型，是探索PAH疾病發生發展機理、發現藥物新靶點、進行臨床前藥效學評價的基礎和關鍵，具有十分重要的科學意義和臨床意義。皮下注射野百合堿及長期連續缺氧是目前使用最廣泛的兩類PAH動物模型，這兩個大鼠模型都可以表現出肺動脈壓力升高，但與臨床患者的實際情況差別很大。首先，野百合堿是一種毒素，通過損傷肺血管內皮誘發肺動脈高壓。真實世界中PAH患者不會接觸野百合堿，更不會攝入毒素，因此患者的肺動脈高壓不會由野百合堿誘發。其次，缺氧引起的肺動脈高壓是一過性的、比較溫和的肺血管壓力升高，將從缺氧倉中取出動物放到正常氧環境，動物的肺血管壓力很快會自動恢復，這與臨床患者肺血管壓力持續的、進行性升高的臨床特征相距甚遠。另外，從病理上看，上述兩種動物模型的肺血管重構都以血管中膜增厚為主，極少見到內膜增生和內膜纖維化這些臨床患者惡性肺血管重構的病理特征。因此，現有的PAH動物模型無法模擬人類疾病的發展、轉歸，利用這樣的動物模型研究疾病是在看“動物模型的病”，而非看人類疾病，基于這些動物模型獲得病理知識及新藥靶點亦很難轉化到臨床。因此，建立新的、更貼近臨床肺動脈高壓病理特征的疾病動物模型迫在眉睫。

參考文獻

[1] G E D'Alonzo, R J Barst, S M Ayres, et al. Survival in patientswith primary pulmonary hypertension. Results from a national prospectiveregistry. Annals of Internal Medicine, 1991. 115(5): p. 343-349.

[2] Zhi-Cheng Jing, Xi-Qi Xu, Zhi-Yan Han, et al. Registry andsurvival study in chinese patients with idiopathic and familial pulmonaryarterial hypertension. Chest. 2007 Aug;132:373-379.

[3] 徐希奇,孫明利,蔣鑫,等. 不同治療時代特發性和家族性肺動脈高壓臨床特征和生存率的比較. 中華心血管病雜志，2014. 42(6): p. 465-468.

[4] Rui Zhang, Li-Zhi Dai, Wei-Ping Xie, et al. Survival of Chinesepatients with pulmonary arterial hypertension in the modern treatment era.Chest. 2011 Aug;140(2):301-309.