[發(fā)明專利]一種2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210196696.4
• 申請(qǐng)日: 2022-03-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN114539080A
• 公開(kāi)（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 湯須崇;趙應(yīng)偉;謝嘉斌
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 八葉草健康產(chǎn)業(yè)研究院（廈門）有限公司;華僑大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C227/22
• 分類號(hào): C07C227/22;C07C229/42;C07D209/34;C07C201/12;C07C205/56
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 趙琪

本發(fā)明提供了一種2?(2?氨基?6?氯苯基)?乙酸鈉的制備方法，屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明方法以2?氟?3?氯硝基苯和丙二酸二乙酯為原料，依次進(jìn)行取代反應(yīng)、環(huán)化反應(yīng)和水解反應(yīng)得到2?(2?氨基?6?氯苯基)?乙酸鈉。該方法原料易得，操作簡(jiǎn)單，適于工業(yè)化生產(chǎn)；且產(chǎn)品純度和收率較高，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益。實(shí)施例結(jié)果表明，本發(fā)明所得2?(2?氨基?6?氯苯基)?乙酸鈉的收率為78.2～78.7％，純度為93.2～95％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉的制備方法。

背景技術(shù)

骨性關(guān)節(jié)炎是目前全球范圍內(nèi)致畸率、致殘率較高的慢性、進(jìn)行性關(guān)節(jié)疾病之一，以軟骨細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)基質(zhì)崩解為主要特征。膝骨性關(guān)節(jié)炎是常見(jiàn)類型，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬等為主要臨床表現(xiàn)，對(duì)患者的日常工作和生活質(zhì)量均有嚴(yán)重影響，并給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中國(guó)60歲及以上人群膝骨性關(guān)節(jié)炎的患病率為35～50％。美國(guó)關(guān)節(jié)病的總體患病率為15％，其中超過(guò)40％屬于膝骨性關(guān)節(jié)炎，且患病率與年齡成正比，女性高于男性，65歲以上人群的患病率超過(guò)68％。目前，膝骨性關(guān)節(jié)炎在藥物治療方面以非甾體抗炎藥(NSAIDs)為主。

非甾體抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧合酶(COX)活性，減少前列腺素的合成發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，不同非甾體抗炎藥有相似的作用機(jī)制，具有止痛和抗炎作用，常用于緩解輕度疼痛。根據(jù)對(duì)環(huán)氧合酶作用的選擇性，可將非甾體抗炎藥分為非選擇性環(huán)氧合酶抑制劑和選擇性COX-2抑制劑。前者常用的有阿司匹林、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生和氯唑沙宗等；選擇性COX-2抑制藥較前者胃腸系統(tǒng)毒性顯著降低，常用的有萘丁美酮、尼美舒利、氨芬酸鈉、美洛昔康、塞來(lái)昔布和帕瑞昔布等。

2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉(C₈H₇ClNNaO₂)是一種重要的醫(yī)藥中間體，可用于非甾體抗炎藥氨芬酸鈉的合成。但是目前2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉需要由特定的有機(jī)合成公司合成，合成路線未知，無(wú)法滿足工業(yè)化生產(chǎn)需求。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明目的在于提供一種2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉的制備方法，此法合成路線簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉的工業(yè)化批量生產(chǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供了一種2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉的制備方法，包括以下步驟：

將2-氟-3-氯硝基苯、丙二酸二乙酯、碳酸鹽催化劑和第一有機(jī)溶劑混合，進(jìn)行取代反應(yīng)，得到2-(2-氯-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯；

將所述2-(2-氯-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯、無(wú)機(jī)強(qiáng)酸、活性金屬單質(zhì)催化劑和第二有機(jī)溶劑混合，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到4-氯吲哚-2-酮；

將所述4-氯吲哚-2-酮、堿性試劑和水混合，進(jìn)行水解反應(yīng)，得到2-(2-氨基-6-氯苯基)-乙酸鈉。

優(yōu)選的，所述2-氟-3-氯硝基苯與丙二酸二乙酯的摩爾比為1:1～3。

優(yōu)選的，所述碳酸鹽催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸銨和碳酸氫銨中的一種或幾種；

所述2-氟-3-氯硝基苯與碳酸鹽催化劑的摩爾比為1:2～5。

優(yōu)選的，所述取代反應(yīng)的溫度為90～120℃，時(shí)間為15～20h。

優(yōu)選的，所述活性金屬單質(zhì)催化劑為鐵、鋅、錫、鈉和鎂中的一種或幾種。

優(yōu)選的，所述2-(2-氯-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯與無(wú)機(jī)強(qiáng)酸的摩爾比為1:18～20；

所述2-(2-氯-6-硝基苯基)丙二酸二乙酯與活性金屬單質(zhì)催化劑的摩爾比為1:1～2。