[發明專利]一種手性三齒氮氮膦配體及其在酮的不對稱氫化反應中的應用

在審

• 申請號: 202210191063.4
• 申請日: 2022-02-24
• 公開（公告）號: CN114644663A
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發明（設計）人: 葉金星;劉成玉;張磊;程瑞華;馬躍躍;孫茂林
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學
• 主分類號: C07F17/02
• 分類號: C07F17/02;B01J31/24;C07C29/145;C07C33/22;C07C33/20;C07C33/46;C07C41/26;C07C43/23;C07D213/30;C07D333/16;C07D307/42;C07D307/80;C07D233/22;C0
• 代理公司: 廣東廣信君達律師事務所 44329
• 代理人: 熊冰

本發明屬于不對稱催化技術領域，公開了一種手性三齒氮氮膦配體及其在酮的不對稱氫化反應中的應用。所述配體具有如通式(I)、通式(II)或通式(Ⅲ)所示的結構。過渡金屬絡合物與本發明手性氮氮膦三齒配體的反應所得的催化劑，可應用于多類手性醇的制備中。本發明手性氮氮膦三齒配體具有易合成，穩定性好等特點，并且配體的手性模塊一部分來源于廉價易得的氨基酸，在空間位阻和電性上易于調控，可以實現多類酮的不對稱氫化。

技術領域

本發明屬于不對稱催化技術領域，特別涉及一種手性三齒氮氮膦配體及其在酮的不對稱氫化反應中的應用。

背景技術

手性是自然界普遍存在的一種現象，手性分子是化學中結構上鏡像對稱而又不能重合的分子，由于生命體具有很強的手性識別能力，手性藥物得到重視。因為不同構型的手性化合物，往往表現出不同的生物活性，有著顯著的差異。20世紀60年代發生的“反應停”事件更能說明這一問題，R構型的沙利度胺具有中樞鎮靜作用，而S構型的沙利度胺具有強烈的致畸作用，這也是導致上萬名新生兒畸形的原因。

手性仲醇是一類重要和通用的有機合成砌塊，許多藥物和天然產物中都含有手性仲醇片段，并且在制藥和化工行業中占據重要地位。由禮來公司研發的用于治療抑郁癥的藥物度洛西汀(Adv.Synth.Catal.2003,345,261)，2013年全球銷售額突破51億美元；由日本安斯泰來公司研發出來的藥物米拉貝隆(J.Pharmacol.Exp.Ther.2007,321,642.)是一種用于膀胱過度活動癥的選擇性β₃-腎上腺素能受體激動劑，2016年的銷售額為8.0億元；并且手性仲醇作為藥物合成的關鍵中間體，還可以簡便地轉化為手性胺以及手性膦化合物，美國安進公司研發的藥物西那卡塞(Kidney Int.2005,67,467.)，是一種擬鈣劑，用于治療進行透析的慢性腎病(CKD)患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進癥。2018年西那卡塞的銷售額為14.3億元，藥物中含有的手性胺部分是通過手性醇轉化而來。由此可見，手性仲醇在制藥以及化工行業的重要性，因此高效高選擇性地制備手性仲醇化合物具有重大意義，也是目前亟需解決的問題。酮的不對稱氫化是目前最具有吸引力的一條反應途徑，符合綠色化學的概念。

2010年，周其林課題組報道的Ir/螺手性配體，使銥催化劑在酮的不對稱氫化中得到前所未有的發展，在催化劑的基礎上引入一個吡啶基團增強配位，在對簡單的芳香酮的不對稱氫化實驗中，表現出高活性和高選擇性(J.Am.Chem.Soc.2010,132.4538.；Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7329.)。受周其林課題組啟發，2013年張生勇課題組設計了一系列含二茂鐵面手性的三齒PNN配體，發現這類配體對簡單酮的不對稱氫化具有很好的催化效果，遺憾的是對映選擇性最高只能達到86％的ee值(Tetrahedron:Asymmetry.2013,24,1567.；Organometallics.2014,33,2109.)。張緒穆課題組報道了一系列基于二茂鐵骨架的手性配體(Org.Lett.2016,18,2938；Org.Lett.2017,19,690；Chem.Eur.J.2017,23,970；CN 105732725B；CN 105153229B；CN 107722068B；J.Org.Chem.2018,83,10749；CN108774271B)，對酮的氫化也有極高的活性和對映選擇性。值得提及的是，基于二茂鐵的手性配體性質穩定，合成簡便，原料廉價易得的特點，其具有很好的工業應用前景。

發明內容

為了克服現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種手性三齒氮氮膦配體。

本發明的再一目的在于提供一種上述手性三齒氮氮膦配體的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種手性三齒氮氮膦配體，所述配體具有如通式(I)、通式(II)或通式(Ⅲ)所示的結構：