[發明專利]一種索非布韋雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202210187647.4
• 申請日: 2022-02-28
• 公開（公告）號: CN114539337A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 丁銅鎖;胡永鑄;張池;劉春;樊高駿
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

本發明公開了一種索非布韋雜質的制備方法，該方法經六步反應合成得到索非布韋雜質，本發明通過實驗篩選出最優的制備步驟和反應條件，得到最終產物Ⅶ。本發明制備得到的索非布韋雜質，純度達99%以上，整個工藝設計合理，可操作性強，提純方便，為索非布韋研究提供測試樣品，在臨床藥代動力學研究中具有重要研究價值。

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種索非布韋雜質的制備方法。

背景技術

索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司開發用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。該藥物是首個無需聯合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗證實針對1和4型丙肝，該藥物聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續病毒學應答率(SVR)高達90%；針對2型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為89%-95%；針對3型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為61%-63%。

隨著時代的進步、科技水平的提高，人們對藥品上市前必須對藥品進行質量、安全性和效能科學評價的重要性等有了更加充分的認識，其中與藥品質量密切相關的是藥物所含雜質的控制。雜質往往與藥品安全性有關，且在少數情況下與效能也有關。因此，控制雜質水平在藥物開發研究過程中越來越受到醫藥工作者的重視。在索非布韋的合成和儲存過程中會產生這個雜質，尚未見該雜質公開合成方法。

發明內容

發明目的：本發明旨在提供一種工藝設計合理的索非布韋雜質的制備方法。

技術方案：本發明所述的索非布韋雜質的制備方法，包括以下步驟：

(1) 取中間體Ⅰ作為原料，用甲苯作溶劑，加入堿，反應得到中間產物Ⅱ；

(2) 取步驟(1)制備得到的中間產物Ⅱ，用甲醇作溶劑，加入酸，反應生成中間產物Ⅲ；

(3) 取步驟(2)得到的中間產物Ⅲ溶解在甲醇溶劑中，加入堿，反應得到中間產物Ⅳ；

(4) 取步驟(3)得到的中間產物Ⅳ溶解在四氫呋喃中，加入堿，再加入苯甲酰氯，反應得到產物Ⅴ；

(5) 取步驟(4)得到的中間產物Ⅴ溶解在四氫呋喃中，加入吡啶，再加入甲基磺酰氯，然后加入堿，反應得到產物Ⅵ；

(6) 取步驟(5)得到的中間產物Ⅵ溶解在乙腈中，加入堿，再加入苯甲酰氯，反應得到最終產物Ⅶ；

該制備過程的反應式如下：

。

優選地，步驟(1)所述中間體Ⅰ與堿的摩爾用量比為1:1~1:10；所述堿為氫化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或者三乙胺；所述反應時間為6-24小時。

優選地，步驟(1)所述中間體Ⅰ與堿的摩爾用量比為1:3~1:5；所述堿為三乙胺；所述反應時間為10-16小時。

優選地，步驟(2)所述的中間產物Ⅱ與酸的摩爾用量比為1:1~1:6；所述酸為鹽酸、硫酸、甲酸或者乙酸；所述反應時間為1-16小時。

優選地，步驟(2)所述的中間產物Ⅱ與酸的摩爾用量比為1:2~1:4；所述酸為乙酸；所述反應時間為1-10小時。

優選地，步驟(3)所述的中間產物Ⅲ與堿的摩爾用量比為1:1~1:8；所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺、叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀；所述反應時間為2~24小時。

優選地，步驟(3)所述的中間產物Ⅲ與堿的摩爾用量比為1:3~1:5；所述堿為叔丁醇鉀；所述反應時間為8~16小時。

優選地，步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與堿的摩爾用量比為1:2~1:8；步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與苯甲酰氯的摩爾用量比為1:2~1:10；所述堿為三乙胺、吡啶或者碳酸鉀；所述反應時間為2~20小時。