[發明專利]一種索非布韋雜質的制備方法

在審

• 申請號: 202210187647.4
• 申請日: 2022-02-28
• 公開（公告）號: CN114539337A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 丁銅鎖;胡永鑄;張池;劉春;樊高駿
• 申請（專利權）人: 梯爾希（南京）藥物研發有限公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 柏尚春

1.一種索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1) 取中間體Ⅰ作為原料，用甲苯作溶劑，加入堿，反應得到中間產物Ⅱ；

(2) 取中間產物Ⅱ，用甲醇作溶劑，加入酸，反應生成中間產物Ⅲ；

(3) 取中間產物Ⅲ溶解在甲醇溶劑中，加入堿，反應得到中間產物Ⅳ；

(4) 取中間產物Ⅳ溶解在四氫呋喃中，加入堿，再加入苯甲酰氯，反應得到產物Ⅴ；

(5) 取中間產物Ⅴ溶解在四氫呋喃中，加入吡啶，再加入甲基磺酰氯，然后加入堿，反應得到產物Ⅵ；

(6) 取中間產物Ⅵ溶解在乙腈中，加入堿，再加入苯甲酰氯，反應得到最終產物Ⅶ；

該制備過程的反應式如下：

。

2.根據權利要求1所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述中間體Ⅰ與堿的摩爾用量比為1:1~1:10；所述堿為氫化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或者三乙胺；所述反應時間為6-24小時。

3.根據權利要求1或2所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述中間體Ⅰ與堿的摩爾用量比為1:3~1:5；所述堿為三乙胺；所述反應時間為10-16小時。

4.根據權利要求1所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的中間產物Ⅱ與酸的摩爾用量比為1:1~1:6；所述酸為鹽酸、硫酸、甲酸或者乙酸；所述反應時間為1-16小時。

5.根據權利要求1或4所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的中間產物Ⅱ與酸的摩爾用量比為1:2~1:4；所述酸為乙酸；所述反應時間為1-10小時。

6.根據權利要求1所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的中間產物Ⅲ與堿的摩爾用量比為1:1~1:8；所述堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、三乙胺、叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀；所述反應時間為2~24小時。

7.根據權利要求1或6所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述的中間產物Ⅲ與堿的摩爾用量比為1:3~1:5；所述堿為叔丁醇鉀；所述反應時間為8~16小時。

8.根據權利要求1所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與堿的摩爾用量比為1:2~1:8；步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與苯甲酰氯的摩爾用量比為1:2~1:10；所述堿為三乙胺、吡啶或者碳酸鉀；所述反應時間為2~20小時。

9.根據權利要求1或8所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與堿的摩爾用量比為1:2~1:5；步驟(4)所述的中間產物Ⅳ與苯甲酰氯的摩爾用量比為1:2~1:4；所述堿為三乙胺；所述反應時間為8~16小時。

10.根據權利要求1所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的中間產物Ⅴ與堿的摩爾用量比為1:2~1:12；步驟(5)所述的中間產物Ⅴ與甲基磺酰氯的摩爾用量比為1:1~1:6；所述堿為氨水、含氨甲醇或者含氨乙醇；所述反應時間為6~20小時。

11.根據權利要求1或10所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(5)所述的中間產物Ⅴ與堿的摩爾用量比為1:4~1:6；步驟(5)所述的中間產物Ⅴ與甲基磺酰氯的摩爾用量比為1:2~1:4；所述堿為氨水；所述反應時間為8~16小時。

12.根據權利要求1所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(6)所述的中間產物Ⅵ與堿的摩爾用量比為1:2~1:10；所述堿為碳酸鉀、叔丁醇鉀或者三乙胺；所述反應時間為4~24小時。

13.根據權利要求1或12所述索非布韋雜質的制備方法，其特征在于，步驟(6)所述的中間產物Ⅵ與堿的摩爾用量比為1:3~1:6；所述堿為碳酸鉀；所述反應時間為8~14小時。