[發明專利]一種巴瑞替尼衍生物及其制備方法與用途

在審

• 申請號: 202210187492.4
• 申請日: 2022-02-28
• 公開（公告）號: CN114957260A
• 公開（公告）日: 2022-08-30
• 發明（設計）人: 張哲峰
• 申請（專利權）人: 南京知和醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07F9/6561;C07F9/6574;C07F9/6584;A61P1/00;A61P1/04;A61P17/00;A61P17/06;A61P17/14;A61P19/02;A61P29/00;A61P31/14;A61P35/00;A61K31
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本發明公開了一種巴瑞替尼衍生物及其制備方法與用途，該類衍生物在提高水溶性、增強用藥安全性、提高療效、增加藥物耐受性方面具有顯著的優越性，具有廣闊的開發前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一系列JAK抑制劑的合成，通過調節JAK活性用于治療和/或預防與JAK活性相關的疾病，以及在抗病毒及預防和治療脫發相關領域的用途。

背景技術

RA(Rheumatic Arthritis)是一種慢性、進行性多關節滑膜炎的自身免疫性疾病，嚴重的可導致關節畸形和功能喪失，在我國發病率大約在0.32％～0.36％，隨著年齡增長，發病率逐漸增高。早期治療策略主要是采用經典藥物，如非甾體抗炎藥(NonsteroidalAnti-inflammatory Drugs,NSAIDs)、糖皮質激素和植物類藥。最近幾十年腫瘤壞死因子 -α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-a)和白介素-6(Interleukin-6,IL-6) 拮抗劑的出現大大提高了RA的緩解率，但是一旦終止治療，50％-80％的患者病情繼續惡化。非受體酪氨酸激酶(Jauns kinase,JAK)/信號傳導與轉錄激活因子(Signal Transducer andActivalor of Transcription, STAT)信號通路是I/II型細胞因子向細胞內傳遞信號的主要途徑，與多種自身免疫病的發生有關，JAK/STAT信號通路逐漸成為RA治療的重要目標。巴瑞替尼(Baricitinib)由美國Incyte制藥公司研制的JAK 激酶抑制劑，用于治療自身免疫性疾病的新藥，收到了較好的治療效果，為RA的治療提供了重要手段。但是，巴瑞替尼的副作用也多見報導，如發熱，皮膚過敏，潰瘍，血痰等。由于其剛剛上市，對于其安全性也有待于進一步研究確證。另外有研究表明，巴瑞替尼還可用于治療預防和治療脫發相關疾病。

2020年11月19日，禮來制藥與因賽特醫療(INCYTE)共同宣布，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準禮來制藥巴瑞替尼的EUA(緊急使用授權)，與瑞德西韋聯用后用于成年住院患者、2歲及以上的兒童住院患者，這些患者為疑似或實驗室確診的2019新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)病例。說明巴瑞替尼在抗病毒方面亦有卓越的效果。

發明內容

本發明的目的在于提供一種新的JAK抑制劑及其用途，該類抑制劑可以用于預防和/或治療JAK介導的相關疾病以及在抗RNA病毒領域藥物中的用途。

本發明達到一種有益技術效果是本發明的化合物體內具有良好的耐受性，預示本發明的化合物作為JAK抑制劑可以克服目前報道的作為JAK抑制劑的不良副作用，增強了藥物的安全性。

本發明達到的另一種有益技術效果是本發明的化合物具有更好的水溶性，在體內具有更顯著的抗炎效果，更適合于開發為臨床藥物。

本發明一方面提供一種如下通式(I)所示的巴瑞替尼衍生物或其水合物、溶劑化物、多晶型物、同位素衍生物、藥學上可接受的鹽：

式(I)中，R₁選自被一個或多個基團A取代或未取代的下列基團： C1-C8的烷基、C3-C8的碳環基、C2-C8的雜環基；

R₂代表氰基、氟、C1-C8的烷基或氰基取代的C1-C8的烷基；

X為P、或S；

Y₁和Y₂各自獨立地為O、或N(H)；

R₃和R₄各自獨立地為H、金屬離子、或選自被一個或多個基團 M取代或未取代的下列基團：C1-C8烷基、C3-C8的碳環基、C2-C8 的雜環基、或R₃和R₄相連成環；