[發明專利]一種奧司他韋的制備方法

有效

• 申請號: 202210185372.0
• 申請日: 2022-02-28
• 公開（公告）號: CN114539088B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: 張興賢;錢宏杰
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C231/08;C07C233/52;C07C227/04;C07C229/48;C07D203/26
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟

本發明提供一種反應條件溫和、操作簡便、步驟少、成本低、收率高的奧司他韋的制備方法，該法以(1S，5R，6S)?5?(戊烷?3?基氧基)?7?氧雜雙環[4.1.0]庚?3?羧酸乙酯為起始原料，經環氧開環、磺?；⒑檄h形成氮丙啶化合物，再經脫除保護基、乙?；⒌ら_環，最后脫除保護基制得奧司他韋。

技術領域

本發明屬于藥物化學合成領域，具體涉及一種奧司他韋的制備方法。

背景技術

磷酸奧司他韋是由美國吉利德科學公司和瑞士羅氏制藥公司研發的一款高效的、高選擇性的神經氨酸酶抑制劑，于1999年在美國和瑞士首次上市，2004年在我國上市，商品名為Tamiflu(達菲)。臨床上主要用于預防和治療甲型、乙型流感等又神經氨酸酶引起的疾病。截至目前，奧司他韋是公認的最有效的抗禽流感藥物。因此，它的合成非常重要。

奧司他韋化學名為：(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(1-丙氧乙酯)-1-環己烯-1-羧酸乙酯，結構如下所示：

關于奧司他韋的制備方法有許多的文獻和專利報道，但是大多數路線使用了昂貴的試劑，生產成本較高。目前，主流的路線是以(-)-莽草酸為原料制備奧司他韋關鍵中間體(式Ⅱ化合物)，再由式Ⅱ化合物進行多步反應制備得到奧司他韋。

根據文獻和專利報道，由式Ⅱ化合物進行多步驟反應制備得到奧司他韋主要有三條如下的工藝路線:

路線一(專利US5763483、文獻Journal?of?Organic?Chemistry?1998，63，4545-4550)為疊氮化鈉開環路線，但使用劇毒易爆的疊氮化鈉會增加生產危險性，且收率較低。其合成路線如下：

路線二(專利US6403824、文獻Journal?of?Organic?Chemistry?2001，66，2044-2051)為烯丙胺開環路線，整條路線使用兩次烯丙胺及兩次鈀碳催化脫烯丙基制備奧司他韋，該方法需要使用昂貴的鈀催化劑，成本較高，其合成路線如下：

路線三(文獻Organic?Process?ResearchDevelopment?2004，8，86-91)為叔丁胺、雙烯丙基胺開環路線，用醋酸鈀脫除烯丙基制備奧司他韋，該方法同樣使用昂貴的鈀催化劑，而且反應條件較為苛刻，生產成本較高，其合成路線如下：

現有的制備奧司他韋工藝路線均存在反應條件苛刻、生產成本較高、安全性較差等各種弊端，因此開發一種簡便有效、低成本、高收率、環境友好的奧司他韋合成路線具有重要的科學研究意義和實用價值。

發明內容

本發明的目的是提供一種反應條件溫和、操作簡便、步驟少、成本低、收率高的奧司他韋的制備方法，該法以(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)為起始原料，經環氧開環、磺?；?、合環形成氮丙啶化合物(IV)，再經脫除保護基、乙酰化、氮丙啶開環，最后脫除保護基制得奧司他韋。

奧司他韋的制備方法包括如下步驟：

為實現上述目的，本發明的技術方案如下：

一種奧司他韋的制備方法，按照如下步驟進行：

步驟A：(1S，5R，6S)-5-(戊烷-3-基氧基)-7-氧雜雙環[4.1.0]庚-3-羧酸乙酯(式Ⅱ化合物)與對甲氧基芐胺(PMBNH₂)在鹵化鎂和溶劑體系中進行開環反應，得到式Ⅲ化合物；