[發明專利]一種(3aS,6aR)-內酯的立體選擇性合成方法

在審

• 申請號: 202210179962.2
• 申請日: 2022-02-25
• 公開（公告）號: CN114634515A
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 陳芬兒;程蕩;吳迦勒;陶媛;王佳琦
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

本發明屬于有機化學技術領域，具體為一種(3aS,6aR)?內酯的立體選擇性合成方法。本發明方法將環酸酐與手性輔助劑丙二醇在有機堿存在下于第一有機溶劑中進行去對稱化反應，再與金屬氫氧化物的水溶液進行復分解反應轉化為二羧酸單酯鹽，然后將二羧酸單酯鹽與硼氫化物在第二有機溶劑中進行還原反應，進而在無機礦酸催化下進行關環反應制得(3aS,6aR)?內酯；產品總收率88%，對映體過量百分數（ee值）99%。本發明方法的原料價廉易得，反應條件溫和，操作簡便，產品收率高及光學純度高，具有良好的工業應用前景。

技術領域

本發明屬于有機化學技術領域，具體涉及(3aS,6aR)-內酯的合成方法。

背景技術

(3aS,6aR)-內酯是合成d-生物素(d-Biotin，維生素H，輔酶R)的關鍵中間體。其結構式為如下(I)式所示：

式中，R₁為氫、C1～C6烷基、C3～C6環烷基、苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或對氯苯基等，Ar為苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、對氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基等。

Gerecke等(Helv.Chim.Acta.,1970,53,991-999)將順-1,3-二芐基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3,4]咪唑-2,4,6三酮(環酸酐II)與環己醇單酯化制成外消旋環酸單環己醇酯，再用偽麻黃堿對其進行非對映結晶得到(4S,5R)-半酯，進而經硼氫化鋰還原、關環得到(3aS,6aR)-內酯(I)。德國專利2058243、歐洲專利92194、中國專利106365和陳芬兒等(《高等學校化學學報》，2001,22,1141-1146)分別敘述了用脫氫松香胺、取代手性二苯基乙胺和(1S,2S)-蘇式-1-(對硝基苯基)-1,3-丙二醇拆分外消旋環酸單酯制得(4S,5R)-半酯，繼而經硼氫化物還原、關環制備(3aS,6aR)-內酯(I)的方法。拆分法存在單次拆分收率低、操作繁瑣、效率低和成本高等問題。

Gerecke等(Helv.Chim.Acta.,1970,53,991-999)、歐洲專利92194、歐洲專利44158、世界專利2004094367和中國專利109748924分別描述了采用膽甾醇、取代手性仲醇/叔丁醇、(S)-N-甲基-α-苯乙胺、(S)-1,1,-二苯基-1,2-丙二醇和1,1,-二萘基-1,2-丙二醇為手性輔助劑與環酸酐進行非對映異構選擇性酯化制得(4S,5R)-半酯，再經還原、關環得到目標化合物(I)的方法。美國專利US6884893公布了一種采用麻黃堿類氨基醇衍生物對環酸酐進行非對映選擇性開環反應制得(4S,5R)-環酸半酯，進而經還原、關環得到內酯(I)的方法，此法總收率86％，對映體過量百分數(ee)可達99％。這些方法所使用的手性輔助劑存在價格昂貴、制備困難、不便回收和成本高等缺陷。

中國專利1473832、101157655和101284832分別公開了采用手性胺(1S,2S)-1-(對硝基苯基)-2-N,N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇、9-炔丙基奎寧以及硫脲奎寧為催化劑對環酸酐進行不對稱醇解制備(4S,5R)-半酯的方法。歐洲專利84892和陳芬兒等(Adv.Synth.Catal.,2005,347,549-554)分別敘述了利用豬肝酯酶和負載型豬肝酯酶為催化劑對內消旋二酯進行不對稱水解制備(4S,5R)-半酯，續而經還原、環合制得(3aS,6aR)-內酯(I)的方法。這些方法均存在操作繁復、對映異構選擇性偏低、成本高和難以工業放大等缺陷。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術不足，提供一種簡便、高收率、高光學純度和低成本的(3aS,6aR)-內酯(I)的立體選擇性合成方法。

本發明提供的(3aS,6aR)-內酯(I)的立體選擇性合成方法，其合成路線為：