[發明專利]一種(3aS,6aR)-內酯的立體選擇性合成方法

在審

• 申請號: 202210179962.2
• 申請日: 2022-02-25
• 公開（公告）號: CN114634515A
• 公開（公告）日: 2022-06-17
• 發明（設計）人: 陳芬兒;程蕩;吳迦勒;陶媛;王佳琦
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D491/048
• 分類號: C07D491/048
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 陸飛;陸尤

1.一種(3aS,6aR)-內酯的立體選擇性合成方法，其特征在于，其合成路線為：

式中，R₁為氫、C1～C6烷基、C3～C6環烷基、苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或對氯苯基，Ar為苯基、對甲苯基、對甲氧基苯基、3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、對氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；

R₂是氫、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或C₁-C₆烷氧基；R₃是氫、氟、氯、溴、碘、C₁-C₆烷基、C₃-C₆環烷基或C₁-C₆烷氧基；

M為堿金屬或堿土金屬陽離子；

合成的具體步驟為：

步驟(1)：將環酸酐(II)與手性輔助劑丙二醇(III)在有機堿存在下于第一有機溶劑中進行去對稱化反應，再與金屬氫氧化物的水溶液進行復分解反應轉化為二羧酸單酯鹽(IV)；

步驟(2)：將步驟(1)制得的二羧酸單酯鹽(IV)與硼氫化物在第二有機溶劑中進行還原反應，續而在無機礦酸催化下進行關環反應，即制得目標產物(3aS,6aR)-內酯(I)；

所述環酸酐(II)的結構式為：

式中，R₁和Ar同上；

所述丙二醇(III)為(S)-1，2丙二醇類，其結構式為：

式中，R₂和R₃同上；

所述二羧酸單酯鹽(IV)包括兩個非對映異構體(IV a)和(IV b)：

式中，R₁、Ar、R₂和R₃同上，M為堿金屬或堿土金屬陽離子；

目標產物(3aS,6aR)-內酯(I)的結構式為：

式中，R₁和Ar同上。

2.根據權利要求1所述的(3aS,6aR)-內酯的立體選擇性合成方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機堿為有機叔胺，選自三乙胺、三丙胺、三異丁胺、三正丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(DABCO)、4-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(DBU)中的一種，或其中多種的混合物；

所述第一有機溶劑選自苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚、氟苯、氯苯、溴苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙二醇二甲醚、乙醚、正己烷、環己烷、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、環丁砜、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰三胺、N-烷基吡啶鎓鹽、1,3-二烷基咪唑鎓鹽中的一種，或其中多種的混合溶劑。

3.根據權利要求1所述的(3aS,6aR)-內酯的立體選擇性合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述去對稱化反應中，所述環酸酐(II)、手性輔助劑丙二醇(III)與有機堿的摩爾比控制在1:(0.8～1.5):(0.1～2.0)范圍內。

4.根據權利要求1所述的(3aS,6aR)-內酯的立體選擇性合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述去對稱化反應，溫度控制在-20～80℃范圍內，反應時間控制在2～48小時范圍內。

5.根據權利要求1所述的(3aS,6aR)-內酯的立體選擇性合成方法，其特征在于，步驟(1)中所述金屬氫氧化物為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氫氧化鋇中的一種，或其中多種的混合物。