[發(fā)明專利]一種具有抗膠質(zhì)瘤活性的與多肽偶聯(lián)的紫杉醇的制備方法

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• 申請日: 2022-02-25
• 公開（公告）號: CN114533893A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于士柱;華丹;王虔;周雪霞;石翠娟;孫翠云;羅文君;蔣振東
• 申請（專利權(quán)）人: 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 天津市宗欣專利商標代理有限公司 12103
• 代理人: 董光仁

本發(fā)明提供了一種具有抗膠質(zhì)瘤活性的與多肽偶聯(lián)的紫杉醇的制備方法，通過以下步驟實現(xiàn)：(1)合成與樹脂結(jié)合的多肽；(2)化合物Ⅰ與二元酸在有機堿催化劑的催化下得到化合物Ⅱ；(3)化合物Ⅱ和步驟(1)中得到的多肽在有機堿催化劑的催化下得到化合物Ⅲ。本發(fā)明提供的制備方法得到的與多肽偶聯(lián)的紫杉醇在3mg/ml的濃度下在PBS中，可以生成球狀納米結(jié)構(gòu)，能夠有效協(xié)助小型親脂性化療藥物紫杉醇通過血腦屏障、提高了紫杉醇的水溶解性、減輕了化療藥物脫靶易導(dǎo)致不良反應(yīng)的缺點。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種具有抗膠質(zhì)瘤活性的與多肽偶聯(lián)的紫杉醇的制備方法。

背景技術(shù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中一類具有特殊臨床意義的病種，致殘、致死率很高，是除腦血管病及顱腦損傷外最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患。根據(jù)國內(nèi)流行病學(xué)資料統(tǒng)計，顱腦腫瘤的每年發(fā)病率約為(7～9)/10萬人，而脊髓腫瘤的年發(fā)病率在(0.9～2.5)/10萬。最常見的顱內(nèi)良性腫瘤是腦膜瘤；星形細胞瘤包括膠質(zhì)母細胞瘤是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤。顱腦惡性腫瘤占全身惡性腫瘤的1.5％～2.0％，并可導(dǎo)致大量患者死亡。即使是良性腫瘤，如果不能全切或者放化療，在封閉的顱腔內(nèi)，隨著腫瘤的漸進性生長可導(dǎo)致患者死亡。

膠質(zhì)瘤(glioma)是人類最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，約占原發(fā)性腦腫瘤的70％。膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma)是最常見的惡性膠質(zhì)瘤(malignant gliomas)，其主要發(fā)生于中老年，中位發(fā)病年齡約64歲。由于膠質(zhì)瘤生長部位的特殊，易發(fā)生浸潤性生長，手術(shù)難以完全切除，化療和放療效果也不佳，故復(fù)發(fā)率高、致殘率高、死亡率高，嚴重影響人類的健康。盡管近年來手術(shù)切除范圍及放化療方案不斷優(yōu)化，但患者預(yù)后仍無明顯改善，中位生存期(median survival)仍不到2年，5年生存率僅5％。

化療作為手術(shù)切除膠質(zhì)瘤之后諸多治療環(huán)節(jié)中至關(guān)重要的一環(huán)，其成敗對病人的生活質(zhì)量和預(yù)后影響重大，目前卻尚無行之有效的藥物用于臨床治療膠質(zhì)瘤，這主要是由于血腦屏障穿透能力和不良反應(yīng)多等制約而引起的。面對這一現(xiàn)狀，臨床上迫切需要新型的抗癌藥物治療膠質(zhì)瘤。

單功能載體、脂質(zhì)類載體是利用單功能多肽、脂質(zhì)體等與藥物通過化學(xué)或物理方式相連接形成肽-藥物偶聯(lián)物(PDCs)、脂質(zhì)體包裹物等。他們作為一種納米載體具有復(fù)雜的功能和生物相容性，通過改造后不僅可以提高藥物對血腦屏障的通透性，還可以減少其免疫原性反應(yīng)和脫靶。然而，由于其功能復(fù)雜，容易降解而具有潛在的毒性，這使得它在過去用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病時無法控制。因此，解決這些問題的最佳途徑是尋找一種與機體同源或與機體相容的納米載體。

單功能多肽-藥物偶聯(lián)物(peptide-drug conjugates，PDCs)作為無創(chuàng)和安全給藥系統(tǒng)的一部分，因其在提高治療效果、特異性、水溶性和生物活性以及作為載體方面的優(yōu)勢而引起廣泛關(guān)注。為了促進化療藥物的細胞內(nèi)化和血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)滲透，細胞穿透肽(cell-penetrated peptide，CPPs)通常被用作納米載體來構(gòu)建藥物遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)類載體是利用脂質(zhì)體等與藥物通過物理方法將藥物包裹在內(nèi)，從而提高藥物對BBB或膜的滲透性。但是這兩種載體都不具有靶向性，在給藥的時候易脫靶，引起不良反應(yīng)。

而小型親脂性化療藥物(如紫杉醇)，其對膠質(zhì)瘤細胞具有抑制生長、增殖等活性，但是難于通過血腦屏障、水溶解性低、由于脫靶易導(dǎo)致不良反應(yīng)的化療藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明為了解決上述技術(shù)問題，提供了一種具有抗膠質(zhì)瘤活性的與多肽偶聯(lián)的紫杉醇的制備方法。

一方面，本發(fā)明中具有抗膠質(zhì)瘤活性的與多肽偶聯(lián)的紫杉醇的制備方法包括以下步驟：

(1)合成與樹脂結(jié)合的多肽；(2)化合物Ⅰ與二元酸在有機堿催化劑的催化下得到化合物Ⅱ；(3)化合物Ⅱ和步驟(1)所得的多肽在有機堿催化劑的催化下得到化合物Ⅲ；其中，有機堿催化劑包括羥基活化試劑、縮合劑；