[發明專利]一種部分抗凝肝素衍生物及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 202210176221.9
• 申請日: 2022-02-25
• 公開（公告）號: CN114591451A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 張真慶;陳磊;歐陽藝蘭;易琳;李篤信
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08B37/10
• 分類號: C08B37/10;A61K31/727;A61P7/02;A61P29/00
• 代理公司: 蘇州翔遠專利代理事務所(普通合伙) 32251
• 代理人: 葉丙靜

本發明公開了一種部分抗凝肝素衍生物，其糖醛酸2,3位開環率為2～12％，分子量為14kDa～18kDa，抗Ⅹa因子大于或等于80IU/mg，小于150IU/mg，其制備方法包括步驟：以肝素鈉為原料，加入高碘酸鈉進行部分氧化；加入硼氫化鈉還原；膜過濾除鹽。本發明公開的部分抗凝肝素同時具有抗炎和抗凝效果，但相同質量抗凝效果低于肝素鈉，降低了肝素鈉在臨床使用中伴有的出血風險，更加安全可控；效價穩定、結構明確；其使用精品肝素作為原料，工藝簡單，適合大規模生產。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種部分抗凝肝素衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

肝素(Heparin)是一種糖胺聚糖，在臨床上作為抗凝藥物應用已超過80年。肝素主要來源于豬小腸以及牛肺，是一種多硫酸化的線性多糖，由糖醛酸以及氨基葡萄糖構成最小二糖重復單元。其抗凝血活性與3-O硫酸化的五糖片段GlcNAc/NS6S(1-4)GlcA(1-4)GlcNS3S,6S(1-4)IdoA2S(1-4)GlcNS6S特異性結合抗凝血酶相關。已有研究證實，肝素除了抗凝血作用之外，還具有抗炎、抗腫瘤、抗病毒和神經保護等非抗凝活性(Li J P,Vlodavsky I.Heparin,heparan sulfate and heparanase in inflammatoryreactions.ThrombosisHaemostasis,2009,102(11):823-828.)。

膿毒癥是一種由感染引起，敗血癥加重而來的伴有全身性炎癥反應和血栓的急性病(Levi M,Tom V.Coagulation and sepsis.Thrombosis Research,2017,149(Complete):38-44.)。當考慮到肝素同時具有的抗凝和抗炎活性時，肝素就成了一種能夠應用于膿毒癥的潛在治療藥物。但是，肝素強大的抗凝作用會增加出血副作用的產生，限制用藥劑量。因此，為了降低肝素強大抗凝活性帶來的出血風險，已有專利或者文獻通過化學手段對肝素結構進行改造，完全破壞其抗凝血結構位點，從而獲得去抗凝的肝素衍生物。中國專利文件CN108424474A(申請號：201710815567.8)公布了一種抗Ⅹa因子小于等于70IU/mg的去抗凝開環肝素衍生物。但是，膿毒癥的特殊性在于發生全身性炎癥反應的同時伴有血栓的發生，完全開環的去抗凝肝素則無法滿足膿毒癥病人的血栓治療。

因此，有必要研發一種部分抗凝肝素衍生物及其制備方法和應用解決上述問題。

發明內容

本發明目的是提供一種部分抗凝肝素衍生物及其制備方法和應用。

本發明的一種技術方案是：

一種部分抗凝肝素衍生物，包括如下通式結構：

其中，

R₁為氫、乙酰基或磺酸基中的任意一種；

R₂為氫或磺酸基中的任意一種；

R₃為氫、乙酰基或磺酸基中的任意一種；

R₄為氫或磺酸基中的任意一種；

R₅為氫或磺酸基中的任意一種；

n為1-40之間的任意一個自然數，m為0-10之間的任意一個自然數，m+n大于或等于10，且小于或等于40。

進一步的，所述部分抗凝肝素衍生物的糖醛酸2,3位開環率為2～12％，分子量為14kDa～18kDa，所述部分抗凝肝素衍生物的抗Ⅹa因子大于或等于80IU/mg，小于150IU/mg。

進一步的，所述部分抗凝肝素衍生物為PACH-1、PACH-3和PACH-6。

本發明的另一技術方案是：