[發明專利]多孔Pt納米花負載乳酸氧化酶的納米制劑及其制備和應用

有效

• 申請號: 202210174924.8
• 申請日: 2022-02-25
• 公開（公告）號: CN114601921B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 吳曉丹;湯奕潔;柯鵬;黃析蕾;張振濤;韓旻
• 申請（專利權）人: 福建省立醫院
• 主分類號: A61K38/44
• 分類號: A61K38/44;A61K31/704;A61K47/02;A61K47/24;A61K47/18;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 高佳逸

本發明公開了一種多孔Pt納米花負載乳酸氧化酶的納米制劑及其制備方法和在制備放化療聯合增敏抗腫瘤藥物中的應用。該納米制劑以多孔Pt納米花為載體攜載化療藥物，同時共載乳酸氧化酶，并包被cRDG修飾的脂質體膜。該納米制劑利用乳酸氧化酶?乳酸底物趨化性實現藥物瘤內滲透，揭示了一種新型的以乳酸作為底物的酶趨化策略，擴大了納米載體在抗腫瘤藥物滲透中的應用。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種多孔Pt納米花負載乳酸氧化酶的納米制劑及其制備方法和應用。

背景技術

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率逐年上升，并呈現年輕化趨勢。目前，放射治療(放療)作為局部晚期乳腺癌的臨床標準療法之一，約70％的乳腺癌患者需接受放療，這歸因于放療過程中具有強組織穿透力的高能離子輻射可直接離子化深部腫瘤細胞核DNA，或者通過組織細胞中水和有機物的輻射分解產生多種活性氧物質增強DNA損傷，從而有效殺傷腫瘤細胞。然而，當前的腫瘤放療研究仍面臨著較大的挑戰。一方面是大多數實體腫瘤存在乏氧特征、乏氧腫瘤細胞對射線不敏感易造成輻射抵抗；另一方面是放療過程中彌散的高能輻射易損傷瘤旁正常組織和細胞，導致放療毒性。此外由于人體輻射耐受劑量受限，單一小劑量放療的效果時常不佳，而當前臨床常用的小分子放療增敏藥物也存在血液半衰期較短，缺乏一定腫瘤特異性等不足。因此，構建既能顯著提高放療效果，又能降低放療毒性的新型腫瘤靶向協同的放療增敏策略，仍是惡性腫瘤放療研究的熱點和難點，具有重要的研究意義。

近年來，研究者們提出了一系列物理、化學和生物手段，用于實現腫瘤的放療增敏。其中，以含高原子序數的金、鉑、釓等金屬元素為基礎構建的金屬放療增敏劑憑借其較強的X射線吸收能力，可有效沉積輻射，提高到達腫瘤部位的輻射劑量，并且在溶酶體的酸性環境中可逐漸降解成離子狀態后經腎臟排泄，展現出良好的生物安全性，因此備受關注。此類金屬放療增敏劑到達腫瘤部位后，通過沉積輻射能量可有效降低彌散的高能輻射對瘤旁組織產生的非特異性損傷，同時沉積的輻射能量在緩慢釋放過程中可直接離子化細胞，或通過光電效應和康普頓效應釋放出光電子、康普頓電子或俄歇電子等二次電子，與腫瘤組織細胞中有機物和水反應生成ROS，進一步損傷細胞核DNA，最終達到實現放療增敏與保護瘤旁組織的“雙贏”局面。此外，研究表明金屬Pt離子可與細胞核DNA結合形成DNA-Pt配合物，可抑制DNA復制過程，具有鉑類化療藥物的抗腫瘤潛能，這也成為Pt基放療增敏劑的獨特優勢。

然而，腫瘤組織存在10％-50％的乏氧腫瘤細胞，研究發現乏氧腫瘤細胞對射線的敏感性比足氧細胞顯著下降約三倍，更易產生輻射抵抗，影響放療效果。因此，改善腫瘤乏氧狀態有望成為腫瘤放療增敏研究的一個重要“突破口”。與正常組織不同，腫瘤微環境具有高H₂O₂水平特性，究其原因可能是超氧化物歧化酶過量生成，催化超氧陰離子自由基轉化為大量的H₂O₂。由于酶在底物催化中的高選擇性和高效率，典型的酶包被納米驅動劑(如過氧化氫酶、脲酶和己糖激酶)已經產生，并在體外表現出正向趨化作用。它們可以隨底物濃度梯度向特定的方向運動，這是由有效底物催化由熱力學驅動力持續轉化為系統化學勢所驅動的。然而，針對腫瘤微環境(TME)的特定特征，體內底物梯度誘導酶趨化尚未得到很好的開發，這將為開發“智能”給藥系統，特別是促進藥物的深度滲透提供一個有前景的策略。