[發明專利]一種阿加曲班及其中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210172253.1
• 申請日: 2022-02-24
• 公開（公告）號: CN114605494A
• 公開（公告）日: 2022-06-10
• 發明（設計）人: 楊盟;孫璐;馬圣峰
• 申請（專利權）人: 江蘇美迪克化學品有限公司
• 主分類號: C07K5/068
• 分類號: C07K5/068;C07K1/02
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 向亞蘭

本發明公開了一種阿加曲班及其中間體的制備方法，該方法以N?Boc?N'?硝基?L?精氨酸甲酯和(2R,4R)?4?甲基?2?哌啶甲酸乙酯為原料，通過叔丁醇堿金屬鹽催化合成阿加曲班中間體(2R,4R)?乙基?1?((S)?2?(叔丁氧基酰胺基?5?(3?硝基胍)戊酰基)?4?甲基哌啶?2?羧酸乙酯。相比于現有文獻方法，該制備方法具有條件更溫和，試劑廉價且相對安全，后處理簡單，收率較高等優點，綜合表現更優，適于工業化生產。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種阿加曲班及其中間體的制備方法。

背景技術

阿加曲班(Argatroban anhydrous)為抗凝血藥，臨床上主要用于發病48小時內的缺血性腦梗死急性期病人的神經癥狀(運動麻痹)、日常活動(步行、起立、坐位保持、飲食)的改善。(2R,4R)-乙基-1-((S)-2-(叔丁氧基酰胺基-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯是包含阿加曲班核心骨架的關鍵中間體，目前合成該化合物的方法基本都是通過氨基保護的精氨酸與(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯在縮合劑的參與下縮合反應制備；

方式(1)：

方式(2)：

這個方法會有氯甲酸異丁酯的副產物在里面，不容易獲得固體目標產物，因此，提純困難；

方式(3)：

縮合劑為1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N,N-二異丙基碳二亞胺或N,N'-羰基二咪唑。

然而該些合成方法采用的縮合劑基本呈現毒性較大和/或價格昂貴，而且還存在產率較低、提純困難、反應操作復雜等問題。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種改進的兼具操作簡單、收率高、成本低和安全性好的制備阿加曲班中間體(2R,4R)-乙基-1-((S)-2-(叔丁氧基酰胺基-5-(3-硝基胍)戊酰基)-4-甲基哌啶-2-羧酸乙酯的方法。

本發明同時還提供了一種阿加曲班的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的一種技術方案是：一種式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，該方法以N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯(Ⅱ)、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯(Ⅲ)為原料，使N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯在叔丁醇堿金屬鹽存在下、在溶劑中進行反應，生成所述式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體；

根據本發明的一些優選且具體的方面，所述叔丁醇堿金屬鹽為選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰中的一種或多種的組合。

根據本發明的一些優選方面，所述溶劑為非質子溶劑，所述非質子溶劑為選自四氫呋喃、丙酮、二氧六環、乙腈中的一種或多種的組合。

根據本發明的一個具體且優選的方面，所述叔丁醇堿金屬鹽為叔丁醇鈉，所述溶劑為四氫呋喃。

根據本發明的一些優選方面，控制所述溶劑的添加量使所述N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯的濃度為0.2-0.8mol/L。

根據本發明的一些優選方面，所述N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯、所述叔丁醇堿金屬鹽和所述(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的投料摩爾比為1∶1-2∶1-1.5。

在本發明的一些實施方式中，控制所述反應在0-50℃下進行。進一步地，控制所述反應在15-35℃下進行。根據本發明的一個具體方面，控制所述反應在室溫下進行。

在本發明的一些實施方式中，控制所述反應的反應時間為1-4h。