[發明專利]一種阿加曲班及其中間體的制備方法在審
| 申請號： | 202210172253.1 | 申請日： | 2022-02-24 |
| 公開（公告）號： | CN114605494A | 公開（公告）日： | 2022-06-10 |
| 發明（設計）人： | 楊盟;孫璐;馬圣峰 | 申請（專利權）人： | 江蘇美迪克化學品有限公司 |
| 主分類號： | C07K5/068 | 分類號： | C07K5/068;C07K1/02 |
| 代理公司： | 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103 | 代理人： | 向亞蘭 |
| 地址： | 215600 江蘇省蘇州市張家港市楊*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 阿加曲班 及其 中間體 制備 方法 | ||
1.一種式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，該方法以N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯為原料，使N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯、(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯在叔丁醇堿金屬鹽存在下、在溶劑中進行反應，生成所述式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體；
2.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，所述叔丁醇堿金屬鹽為選自叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰中的一種或多種的組合。
3.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，所述溶劑為非質子溶劑，所述非質子溶劑為選自四氫呋喃、丙酮、二氧六環、乙腈中的一種或多種的組合。
4.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，所述叔丁醇堿金屬鹽為叔丁醇鈉，所述溶劑為四氫呋喃。
5.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，控制所述溶劑的添加量使所述N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯的濃度為0.2-0.8mol/L。
6.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，所述N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯、所述叔丁醇堿金屬鹽和所述(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的投料摩爾比為1∶1-2∶1-1.5。
7.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，控制所述反應在0-50℃下進行；和/或，控制所述反應的反應時間為1-4h。
8.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，控制所述(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的添加方式為分批次添加。
9.根據權利要求1所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法，其特征在于，所述制備方法的具體實施方式包括：將N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸甲酯、叔丁醇堿金屬鹽和溶劑加入反應器中，攪拌，然后分批次加入(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯，反應，生成所述式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體。
10.一種阿加曲班的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括權利要求1-9中任一項權利要求所述的式(Ⅰ)所示的阿加曲班中間體的制備方法。
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