[發(fā)明專利]一種合成奧馬環(huán)素中間體的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210168628.7
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114591216A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 袁偉;張翔;彭捷;向世明;李波;鄧治榮;李建超;雍濤麗;龍柯利;黃清東
• 申請（專利權(quán)）人: 四川澄華生物科技有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48
• 代理公司: 成都時譽知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51250
• 代理人: 汪林

本發(fā)明公開了一種合成奧馬環(huán)素中間體的方法，中間體的制備包括M1和M2的制備；在制備M1時，反應(yīng)體系中的酸為三氟甲磺酸和三氟乙酸，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的質(zhì)量比為3:7?3:2；從而能有效抑制2?Mono、9?Mono、Tris雜質(zhì)的產(chǎn)生，產(chǎn)生的M1收率高達84.56％，雜質(zhì)2?Mono降低至3.03％，9?Mono降低至6.35％，Tris降低至4.19％，可提高產(chǎn)品質(zhì)量及收率，從而降低生產(chǎn)成本；在制備M2時，反應(yīng)體系的溶劑為甲醇，向反應(yīng)體系中加入5％?10％的三乙胺；使得M2的收率高達100％，M2B降低至8.56％，可有效抑制M2B雜質(zhì)的產(chǎn)生，減少生產(chǎn)時間和提高產(chǎn)品質(zhì)量及收率。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體是一種合成奧馬環(huán)素中間體的方法。

背景技術(shù)

奧馬環(huán)素是一例主要針對社區(qū)獲得性肺炎和急性皮膚結(jié)構(gòu)感染的四環(huán)素類新藥。現(xiàn)今其合成路線主要為以下路線：

其中就現(xiàn)有工藝來看，SM1-M1合成步驟和M1-M2合成步驟，還存在著以下一些問題：

1、SM1-M1合成步驟：

在合成過程中會產(chǎn)生2位取代(2-Mono)、9位取代(9-Mono)和三取代(Tris)雜質(zhì)，且占比不小。其中2位取代雜質(zhì)不能通過后續(xù)工藝變成下一步產(chǎn)品，而是變成起始原料且不能回收，造成原料浪費，而9位取代和三取代雖然能在下一步工藝轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，但是卻會使反應(yīng)時間加長，同樣增加生產(chǎn)成本。

2、M1-M2合成步驟：

過程中會產(chǎn)生M2B(1060)的副產(chǎn)物，雖然在下一步合成工藝中也會轉(zhuǎn)化成最后產(chǎn)品游離堿M3，但M2B在轉(zhuǎn)化成M3時反應(yīng)緩慢，大大增加了生產(chǎn)時間。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種合成奧馬環(huán)素中間體的方法，以至少達到降低副反應(yīng)的發(fā)生、提高產(chǎn)品質(zhì)量及收率以及降低成本的目的。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：一種合成奧馬環(huán)素中間體的方法，其特征在于：中間體的制備包括M1和M2的制備，所述M1的結(jié)構(gòu)式如下：

所述M2的結(jié)構(gòu)式如下：

在制備M1時，使用的酸為三氟甲磺酸和三氟乙酸；

在制備M2時，溶劑為甲醇，向反應(yīng)體系中加入5％-10％的三乙胺。

進一步的，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的質(zhì)量比為3:7-3:2。

進一步的，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的質(zhì)量比為3:2。

進一步的，所述M1的制備包括以下步驟：

S11、向反應(yīng)瓶A中加入三氟甲磺酸，攪拌下降溫至10-15℃，在氮氣保護下，向所述三氟甲磺酸中加入三氟乙酸，控溫10-35℃，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的質(zhì)量比為3:7-3:2；

S12、在15-25℃下分批向步驟S11反應(yīng)后的所述反應(yīng)瓶A中加入鹽酸米諾環(huán)素(所述鹽酸米諾環(huán)素的添加量為所述三氟甲磺酸質(zhì)量的0.38倍，分5-6批加完，每批間隔10-15min)，每批鹽酸米諾環(huán)素加完后進行真空減壓，真空減壓時間為10min，待所有鹽酸米諾環(huán)素加畢后，減壓至原料完全溶解；