[發明專利]一種合成奧馬環素中間體的方法

在審

• 申請號: 202210168628.7
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114591216A
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 袁偉;張翔;彭捷;向世明;李波;鄧治榮;李建超;雍濤麗;龍柯利;黃清東
• 申請（專利權）人: 四川澄華生物科技有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48
• 代理公司: 成都時譽知識產權代理事務所(普通合伙) 51250
• 代理人: 汪林

1.一種合成奧馬環素中間體的方法，其特征在于：中間體的制備包括M1和M2的制備，所述M1的結構式如下：

所述M2的結構式如下：

在制備M1時，反應體系中使用的酸為三氟甲磺酸和三氟乙酸；

在制備M2時，反應體系中的溶劑為甲醇，并向反應體系中加入5％-10％的三乙胺。

2.根據權利要求1所述的一種合成奧馬環素中間體的方法，其特征在于：所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的質量比為3:7-3:2。

3.根據權利要求2所述的一種合成奧馬環素中間體的方法，其特征在于：所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的質量比為3:2。

4.根據權利要求1所述的一種合成奧馬環素中間體的方法，其特征在于：所述M1的制備包括以下步驟：

S11、向反應瓶A中加入三氟甲磺酸，攪拌下降溫至10-15℃，在氮氣保護下，向所述三氟甲磺酸中加入三氟乙酸，控溫10-35℃，所述三氟甲磺酸和三氟乙酸的質量比為3:7-3:2；

S12、在15-25℃下分批向步驟S11反應后的所述反應瓶A中加入鹽酸米諾環素(所述鹽酸米諾環素的添加量為所述三氟甲磺酸質量的0.38倍，分5-6批加完，每批間隔10-15min)，每批鹽酸米諾環素加完后進行真空減壓，真空減壓時間為10min，待所有鹽酸米諾環素加畢后，減壓至原料完全溶解；

S13、在20-25℃下繼續向步驟S12反應后的所述反應瓶A中分批加入N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺(所述N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺的添加量為所述三氟甲磺酸質量的0.25倍，分5-6批加完，每批間隔10-15min)，每批N-羥甲基鄰苯二甲酰亞胺加完后攪拌至原料充分溶解；待所有原料加畢后，在20-25℃下攪拌反應，反應4h后取樣檢測，若不達標則每2h取樣檢測，直至米諾環素＜1％；

S14、在反應瓶B中加入純水，所述純水的加量為所述三氟甲磺酸的7.8倍，將所述純水降溫至0-5℃，在1000rpm攪拌條件下，將S13中得到的反應體系緩慢加入所述反應瓶B，整個添加過程在0-10℃下進行，加畢后在氮氣保護下保溫10-15℃，并攪拌1h，其后在氮氣保護下過濾，用純水洗滌濾餅，濾干得M1鹽；

S15、在反應瓶C中加入丙酮，所述丙酮的加量為所述三氟甲磺酸質量的2.15倍，并降溫至0-5℃，氮氣保護下，控溫5-15℃加入步驟S14中得到的M1鹽，并攪拌至溶解；調節溫度至10-15℃，并用三乙胺將反應瓶C內的PH至6-7；在10-15℃下滴加純水(所述純水的加量為所述三氟甲磺酸添加質量的3.67倍)，所述純水加畢后控溫10-15℃下攪拌2-3h，其后在氮氣保護下進行過濾，依次用純水進行淋洗，水洗后通過異丙醇頂洗，其后濾干，并在氮氣下吹掃10min，將得到的固體于40℃真空干燥至干失≤8％并于0-5℃進行保存。

5.根據權利要求1所述的一種合成奧馬環素中間體的方法，其特征在于：所述M2的制備包括以下步驟：

S21、在反應瓶D中加入甲醇，氮氣保護下，攪拌降溫至0-10℃；在0-10℃溫度及氮氣保護下加入M1，并保溫攪拌10min，所述M1的加量為所述甲醇的質量的0.2倍；

S22、在10-15℃繼續向反應瓶D中加入三乙胺，所述三乙胺的加量按M1重量的5％-10％計，將反應瓶D中的反應體系加熱至10-15℃，并保持該溫度攪拌5-10min；

S23、在10-15℃和氮氣保護下，向所述反應瓶D中滴加濃度為33％的甲胺乙醇溶液，所述甲胺乙醇溶液的添加量為甲醇的加量的0.28倍；所述甲胺乙醇加畢后，在氮氣保護下，保持15-20℃攪拌反應至少4小時；4h后開始從所述反應瓶D中取樣HPLC，若反應未達標，則每隔1h取樣分析，直至反應達標；

S24、反應完畢后，將所述反應瓶D中的反應體系緩慢降溫至0-5℃，并在此溫度下攪拌1-2h，其后進行抽濾，將濾餅在25℃在真空干燥至干燥失重≤8％，并于零下20度保存。