[發明專利]一種負載藥物的人血清白蛋白納米平臺的制備方法

在審

• 申請號: 202210167091.2
• 申請日: 2022-02-23
• 公開（公告）號: CN114533892A
• 公開（公告）日: 2022-05-27
• 發明（設計）人: 鄒濤;楊錳;黃可欣;楊曉艷;龔曉燕
• 申請（專利權）人: 武漢科技大學
• 主分類號: A61K47/64
• 分類號: A61K47/64;A61K47/61;A61K31/704;A61K41/00;A61K47/69;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 重慶晶智匯知識產權代理事務所(普通合伙) 50229
• 代理人: 李靖

本發明提供一種負載藥物的人血清白蛋白納米平臺的制備方法，其首先采用人血清白蛋白、吲哚菁綠、鹽酸阿霉素為原料，制得負載藥物的人血清白蛋白納米顆粒；然后，采用1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N?羥基丁二酰亞胺活化后的透明質酸與負載藥物的人血清白蛋白納米顆?；旌希ㄟ^活化后的透明質酸上激活的羧基與人血清白蛋白上的伯胺形成酰胺加合物獲得負載藥物的人血清白蛋白納米平臺；最后采用透析袋透析獲得人血清白蛋白納米平臺。該方法制備的人血清白蛋白納米平臺親水性好、尺寸小、有利于體內循環，具有靶向遞送的潛力；同時，該方法操作簡單、安全性高，反應過程可控，制備成本低廉、試劑毒性小。

技術領域

本發明涉及納米藥物載體技術領域，具體涉及一種負載藥物的人血清白蛋白納米平臺的制備方法。

背景技術

化療一直是乳腺癌治療方案的首選；然而，許多化療藥物存在如特異性低、生物相容性差、長期耐藥、治療窗口窄等缺點，例如阿霉素（DOX），這些固有缺陷極大的限制了化療的效果。近年來，光熱療法（PTT）因其無創、時空機動性強、選擇性相對較高、毒性低等優異特性，而受到越來越多的關注；在PTT中，光敏劑吸收特定波長的光，然后將吸收的光轉化為熱量，并利用這種熱量破壞腫瘤細胞。此外，研究表明，溫和的熱量（42℃）會增加細胞膜的通透性和流動性，從而增強腫瘤細胞對納米載體的吸收；并且，從納米載體中加速藥物釋放以增加細胞內藥物濃度也能夠有效提高藥物細胞毒性。

吲哚菁綠（ICG，FDA批準用于臨床的近紅外成像探針），已被證明是一種近紅外光敏劑，其能夠有效地將吸收的近紅外光轉化為大量的熱；然而，其也具有水溶液中不穩定、易聚合、循環半衰期短等明顯缺點。此外，越來越多的研究表明，吲哚菁綠很難完全由單純依賴PTT殺死腫瘤細胞的目的：一方面，若僅依靠熱量殺死腫瘤細胞、通常需要過度高熱（即60℃）；另一方面，PTT在發熱過程中只能局部殺傷腫瘤細胞且殺傷時間較短。因此，對于非光照期和深部腫瘤細胞，僅僅依靠光熱治療是完全不夠的。

納米載體因其易于進行表面修飾以及高穩定性而受到研究人員的青睞；采用納米材料作為載體，可以顯著改善藥物形成性能，同時具有較高的腫瘤靶向性與保留能力。目前，現有技術中已經發現、合成了多種納米載體材料，從而滿足復合治療的需要。

人血清白蛋白（Human serum albumin, HSA）是一種內源性的載體材料，其具有生物相容性好、無抗原性、功能基團多、易修飾等優點，目前已成功用于紫杉醇（Abraxane）的傳遞（詳細參見V. Roy, B. R. LaPlant, G. G. Gross, C. L. Bane F. M. PHSAe IItrial of weekly nab (nanoparticle albumin-bound)-paclitaxel (nab-paclitaxel)(Abraxane) in combination with gemcitabine in patients with metastatic breastcancer (N0531). Ann. Oncol. 2009, 20 (3), 449?453. ）。然而，ICG存在的固有缺陷導致其半衰期極短，這可能是由于ICG與血漿蛋白（Sheng D, Liu T, Deng L, Zhang L, LiX, Xu J, Hao L, Li P, Ran H, Chen H, Wang Z. Perfluorooctyl bromide indocyanine green co-loaded nanoliposomes for enhanced multimodal imaging-guided phototherapy. Biomaterials 2018, 165, 1?13.）之間的自發連接所致，因此，HAS被認為對ICG具有一定的阻礙作用，被認為是ICG治療道路上的 “絆腳石”。因此，我們假設ICG一旦加載到白蛋白納米顆粒中，通過增強滲透性和滯留性(EPR)效應，可以將ICG輸送到腫瘤區域進行光熱治療，從而扭轉HSA作為ICG墊腳石的阻礙作用。

綜上所述，現有化療藥物存在如親水性差、血液循環半衰期短、特異性低等缺點，從而不利于體內循環、導致治療效果差。

發明內容