[發(fā)明專利]一種卡比多巴的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202210164895.7
• 申請日: 2022-02-23
• 公開（公告）號: CN114478303A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發(fā)明（設計）人: 周衛(wèi)國;張擁軍;朱勇華;郭擁政;樓軍軍;王琰琰;王衛(wèi)杰;周金良;唐杰;徐路已平;單凱;吳昕昕
• 申請（專利權）人: 浙江野風藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: C07C241/02
• 分類號: C07C241/02;C07C243/18;C07C281/02;C07C303/28;C07C309/73
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 高燕

本發(fā)明公開了一種卡比多巴的合成方法，包括：(1)將N?羥基氨基甲酸叔丁酯、對甲苯磺酰氯以及堿在有機溶劑中反應，隨后純化處理得到(對甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯；(2)將(對甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯、(S)?2?氨基?3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙酸鹽酸鹽以及堿在混合有機溶劑體系下反應，隨后純化處理得到(S)?2?(2?(叔丁氧基羰基)肼基)?3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙酸；(3)將鹽酸與(S)?2?(2?(叔丁氧基羰基)肼基)?3?(3,4?二甲氧基苯基)?2?甲基丙酸密封加熱進行脫保護，然后脫色，脫鹽酸鹽，最后純化處理得到卡比多巴。本發(fā)明提供了一條全新的卡比多巴合成工藝路線，避免了氰酸鈉等對環(huán)境危害大的試劑的使用，工藝簡便，制備得到的卡比多巴收率高，純度好，適用于工業(yè)生產。

技術領域

本發(fā)明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種卡比多巴的合成方法。

背景技術

卡比多巴，為(S)-α-甲基-α-肼基-3,4-二羥基苯丙酸一水合物，是一種用來治療帕金森氏癥的脫羧酶抑制劑。卡比多巴不易透過血腦屏障，僅通過抑制外周左旋多巴轉化為多巴胺，增高左旋多巴在腦內的循環(huán)量，從而提高多巴胺的濃度，降低外周多巴胺引起的不良反應，改善震顫麻痹癥狀。此外，卡比多巴不僅能與左旋多巴聯(lián)合用藥治療兒童難治性弱視，還能與金屬離子絡合來檢測糧食中的金屬含量。

卡比多巴的合成大致有三條路線：

路線一：

崔建國，馮瑞等人(精細化工，2007,24(4)：387-391.)報道的方法是以天然左旋多巴為原料，通過酯化得到左旋多巴酯鹽酸鹽，然后與苯甲醛反應得到左旋多巴胺苯甲醛Schiff堿，在相轉移催化條件下經過甲基化反應得到甲基多巴苯甲醛息夫堿，在濃鹽酸中水解得到甲基多巴，然后在EtOH/HCl體系中乙酯化變?yōu)榧谆喟鸵阴ィ缓笈c尿素反應得到(S)-3-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-2-脲基丙酸，再通過硫酸二甲酯保護羥基得到(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-2-脲基丙酸甲酯，然后在次氯酸鈉作用下脲基被還原成肼基從而得到(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸，在濃鹽酸作用下脫去甲基保護基，得到最終產品卡比多巴，具體路線如下：

此方法實驗步驟過長，且產率低，僅有5.2％。此外，在甲基化過程中使用硫酸二甲酯毒性大，不適用于大量生產，且甲基化反應過程中出現(xiàn)消旋。

路線二：

此法以(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽為原料，和氰酸鈉反應得到相應的尿素體，然后在次氯酸鈉作用下脲基被還原成肼基從而得到相應的肼基丙酸，在濃鹽酸作用下脫去甲基保護基，得到最終產品卡比多巴。具體路線如下：

此方法是以(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽為原料，使用了毒性較大的氰酸鈉，且收率僅有20％，不適合用于大量生產。

路線三：

歐洲專利(WO 2007/042848)中是以(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸為原料，和1-氧雜-2-氮雜螺[2.5]辛烷反應得到相應的肼基丙酸，在氫溴酸的作用下脫去甲基保護基，得到卡比多巴。具體路線如下：

此方法中的氧化劑即1-氧雜-2-氮雜螺[2.5]辛烷不穩(wěn)定，易分解，危險系數高，而且得到終產品的產率低，不適合用于大批量生產。

發(fā)明內容

本發(fā)明提供了一種卡比多巴的合成方法，克服了已有路線復雜、成本過高等問題，避免大量使用劇毒試劑，是一條收率高、環(huán)境友好、三廢少的卡比多巴合成工藝新路線。

本發(fā)明的技術方案如下：