[發明專利]一種卡比多巴的合成方法

在審

• 申請號: 202210164895.7
• 申請日: 2022-02-23
• 公開（公告）號: CN114478303A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 周衛國;張擁軍;朱勇華;郭擁政;樓軍軍;王琰琰;王衛杰;周金良;唐杰;徐路已平;單凱;吳昕昕
• 申請（專利權）人: 浙江野風藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C241/02
• 分類號: C07C241/02;C07C243/18;C07C281/02;C07C303/28;C07C309/73
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 高燕

1.一種卡比多巴的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

(1)將N-羥基氨基甲酸叔丁酯、對甲苯磺酰氯以及堿在有機溶劑中反應，隨后純化處理得到(對甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯；

(2)將(對甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯、(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽以及堿在混合有機溶劑體系下反應，隨后純化處理得到(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸；

(3)將鹽酸與(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸密封加熱進行脫保護，然后脫色，中和，最后純化處理得到卡比多巴。

2.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，N-羥基氨基甲酸叔丁酯、堿、對甲基苯磺酸氯的摩爾比為1:1.1～1.5:1.05～1.45。

3.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，投料溫度為-10～5℃；反應溫度為25～35℃；反應時間為2～3.5h。

4.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(1)中，純化處理包括：反應結束后，將反應液進行水洗，有機相干燥過濾后濃縮，濃縮物純化，然后抽濾干燥，得到(對甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯。

5.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，(對甲苯磺酰氧基)氨基甲酸叔丁酯、(S)-2-氨基-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸鹽酸鹽與堿的摩爾比為1～2:1:2～4。

6.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，反應溫度為25～35℃；反應時間為0.5～1.5h。

7.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的純化處理包括：反應結束后，將反應液加水稀釋后用有機溶劑萃取；水相調節pH至酸性，用有機溶劑萃取；將有機相合并，干燥過濾，濃縮得到(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。

8.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，鹽酸以12mol/L的HCl計，(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)肼基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸與鹽酸的質量比為1:9～12。

9.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，脫保護的反應溫度為110～145℃；反應時間為3～4h。

10.根據權利要求1所述的卡比多巴的合成方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的純化處理包括：反應結束后，降溫，減壓濃縮后濃縮物用水溶解，再用有機溶劑萃取，收集水相，脫色并調節pH值至1.5～3.5，降溫析晶得到卡比多巴。