[發明專利]N-取代含氟哌啶衍生物及制備方法和用途

有效

• 申請號: 202210162822.4
• 申請日: 2022-02-22
• 公開（公告）號: CN116041322B
• 公開（公告）日: 2023-10-10
• 發明（設計）人: 盧壽福;于峰;朱林桂;劉井洲
• 申請（專利權）人: 麗水綠氟科技有限公司;艾琪康醫藥科技（上海）有限公司;揚州氟藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/06
• 分類號: C07D401/06;A61K31/454;A61P31/10
• 代理公司: 浙江維創盈嘉專利代理有限公司 33477
• 代理人: 胡根平

本發明提供了一種式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示化合物或其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，本發明還提供了所述含N?取代含氟哌啶衍生物的制備方法以及應用，所述的化合物對紅色毛癬菌、須癬毛癬菌和白色念珠菌等真菌具有抑制作用。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域。更具體而言，主要涉及N-取代含氟哌啶衍生物制備方法和用途，該類化合物可用作抗真菌藥物。

背景技術

近年來，隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物和免疫抑制劑的廣泛使用，器官移植手術、放射質量的普遍開展以及一些免疫缺陷性疾病(例如艾滋病)的流行，由諸如白念珠菌、隱球菌和曲霉菌等機會性病原體引起的深部真菌感染發病率大幅上升。深部真菌感染現在在臨床上已經成為主要的傳染性疾病之一，嚴重威脅患者的生命健康。目前市場上可用于治療深部真菌感染的抗真菌藥物相對較少，但這些藥物僅對一小部分真菌具有抑制作用，同時還存在日趨嚴重的真菌耐藥性問題。因此，開發廣譜、低毒、高效和抗耐藥性的抗真菌藥物一直是藥物化學家關注的熱點。

目前臨床上使用較多的抗深部真菌藥物主要是三氮唑類藥物，代表性藥物有氟康唑(GB2099818)、伊曲康唑(US4267179)、伏立康唑(EP440372)和泊沙康唑(WO9517407)等。這類藥物的作用機制是通過抑制真菌麥角甾醇生物合成過程中的羊毛甾醇-14α-去甲基化酶(CYP51)，致使羊毛甾醇蓄積，從而破壞真菌細胞膜，發揮抑菌作用。然而，氟康唑抗菌譜窄并且出現越來越嚴重的真菌耐藥性問題。即使伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑抗菌譜有所擴大，但這些藥物的代謝和理化特性不太理想，導致生物利用度低。因此，尋找廣譜、低毒、高效和抗耐藥性的抗真菌藥物具有重要的研究價值和現實意義。

哌啶是藥物分子非常重要的一類雜環化合物，已廣泛存在于許多上市藥物和在研藥物的骨架中。因此，開發哌啶衍生物以及其制備方法能夠為尋找廣譜、低毒、高效和抗耐藥性的抗真菌藥物提供更多的選擇。

發明內容

針對三氮唑類藥物的抗菌活性、耐藥性、代謝和理化特性方面的問題，本發明基于含氟哌啶衍生物與三氮唑類藥物骨架通過N-烷基化，提供一系列N-取代含氟哌啶衍生物制備方法及其在抗真菌方面的應用。

本發明的目的之一在于提供了一種式(Ⅰ)所示化合物或立體異構體或其藥學上可接受的鹽，

其中，R選自H、F、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或芐基，所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或芐基任選地被鹵素取代；

X、Y獨立選自H或F；

R¹選自F或被F取代的C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基；

n選自0、1、2、3、4、5或6。

在一些實施方案中，當n選自0時，X、Y至少一個選自F。

本發明的目的之一在于提供了一種式(Ⅱ)所示化合物或立體異構體或其藥學上可接受的鹽，

其中，R選自H、F、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或芐基，所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基或芐基任選地被鹵素取代；

表示單鍵或雙鍵；

R¹選自F或被F取代的C₁-C₆烷基或C₂-C₆烯基；