[發明專利]雞冠花子中蕁麻科類型環肽的制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 202210162753.7
• 申請日: 2022-02-22
• 公開（公告）號: CN114478700B
• 公開（公告）日: 2023-09-08
• 發明（設計）人: 張愛霞;范君婷;徐筱雅;劉尚明;金陽;蔣南;都述虎
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K1/14;C07K1/22;C07K1/20;C07K1/16;A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 傅婷婷;徐冬濤

本發明公開了雞冠花子中蕁麻科類型環肽的制備方法及其在抗腫瘤藥物中的應用。本發明首次從雞冠花子中提取一種蕁麻科環肽類化合物Moroidin，提供了獲取該環肽的新植物來源及制備方法。通過體外抗腫瘤實驗，首次表明Moroidin對多種惡性腫瘤細胞具有毒性作用和抗增殖作用，并且可使腫瘤細胞阻滯于G2/M期進而誘導腫瘤細胞凋亡，因此具有良好的抗腫瘤活性，對制備治療腫瘤相關疾病藥物具有潛在應用價值。

技術領域

本發明屬于天然藥物化學、藥物技術和抗腫瘤化合物領域，具體涉及一種從雞冠花子中提取蕁麻科類型環肽Moroidin的制備方法，以及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑的應用和在制備抗腫瘤藥物的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的一類重大疾病，發病率和死亡率在逐年攀升。雖然隨著科學技術的進步，基因治療、免疫療法等新興治療方法進入臨床實踐，但迄今為止，化學藥物仍然是治療惡性腫瘤的重要手段。抗腫瘤藥物來源廣泛，源于植物的天然產物因其結構多樣、療效確切而成為抗腫瘤藥物的重要來源。紫杉醇類、喜樹堿類、長春花堿類及三尖杉酯堿類等植物來源的抗腫瘤藥物，已經在惡性腫瘤治療方面取得了良好的臨床效果。因此，從植物來源的天然產物中尋找高效、低毒的抗腫瘤活性先導化合物，是抗腫瘤藥物研發的重要策略和熱點。

植物環肽是指高等植物中主要由氨基酸肽鍵形成的環狀含氮化合物。目前發現的植物環肽主要是由2至37個L-構型編碼或非編碼氨基酸殘基組成。其中蕁麻科類型環肽是一類比較少見且骨架新穎的雙環雜環肽，分子中有兩處不尋常的非肽鍵連接形成雙環，其一為β^S-Leu²(C-β)和Trp⁵(C-6)之間的C-C鍵連接，其二為Trp⁵(C-2)和His⁸(N-1)之間的C-N鍵連接。首個發現的蕁麻科類型環肽Moroidin是1986年由英國學者Leung等從澳大利亞蕁麻科(Urticaceae)有毒灌木laportea?moroides的枝葉中分離得到，之后2000年日本學者Morita等從莧科(Amaranthaceae)青葙屬(Celosia)中藥青葙?(Celosia?argentea.L)的干燥成熟種子中也分離得到的。Moroidin是由8?個氨基酸組成的蕁麻科類型環肽，有著獨特的β^s-Leu²-Trp⁵(C-C連接)和Trp⁵-His⁸(C-N連接)的雙環雜環八肽骨架。由于在無細胞的實驗中，?Moroidin可抑制純化的微管蛋白聚合而被推測具有抗有絲分裂活性[Antimitoticactivity?of?moroidin,a?bicyclic?peptide?from?the?seeds?of?Celosiaargentea.Bioorg?Med?Chem?Lett.2000Mar?6；10(5):469-71.]。微管是一種動態的細絲狀細胞骨架蛋白，在細胞有絲分裂中起著關鍵作用，是抗腫瘤藥物研究與開發最重要和最為成功的靶點之一。對微管抑制劑進行表征，主要通過使用體外純化的微管蛋白和細胞毒性測定進行分析。由于受到藥物穿過細胞膜能力、與靶位點親和能力及細胞內環境的影響，藥物對純化微管蛋白的影響和其對細胞活力之間的關系并不總是直接相關的，即：藥物對體外微管蛋白聚合的抑制作用并不能完全預測它們的相對細胞毒性[Characterization?ofMicrotubule?Destabilizing?Drugs:A?Quantitative?Cell-Based?Assay?That?Bridgesthe?Gap?between?Tubulin?Based-and?Cytotoxicity?Assays.Cancers(Basel).2021Oct18；13(20):5226.]。因此，雖然已知Moroidin可抑制純化微管蛋白聚合，但22年過去了，尚未見?Moroidin對腫瘤細胞的作用報道，該環肽是否具有抗腫瘤活性也不清楚。