[發明專利]一種鍶摻納米羥基磷灰石微球/殼聚糖水凝膠及制備方法

在審

• 申請號: 202210154641.7
• 申請日: 2022-02-21
• 公開（公告）號: CN114479123A
• 公開（公告）日: 2022-05-13
• 發明（設計）人: 劉力爽;程麗佳;侯沙;穆君宇;彭雨;蘭梁;陳程;蘇曉雨;楊征;董志紅
• 申請（專利權）人: 成都大學
• 主分類號: C08J3/075
• 分類號: C08J3/075;C08L5/08;C08K7/24;C08K3/16;A61L27/04;A61L27/12;A61L27/20;A61L27/50;A61L27/52;A61L27/54
• 代理公司: 成都方圓聿聯專利代理事務所(普通合伙) 51241
• 代理人: 王悅

本發明公開了一種鍶摻納米羥基磷灰石微球/殼聚糖水凝膠及制備方法，采用微波輔助水熱法合成羥基磷灰石微球備用。采用KOH/尿素水溶液與殼聚糖制成殼聚糖凝膠。將殼聚糖凝膠與羥基磷灰石微球以(0.05～0.2g)：10mL的固液比混合，磁力攪拌機攪拌1h，得到均勻乳白色的復合水凝膠，即得鍶摻納米羥基磷灰石微球/殼聚糖水凝膠復合材料。采用本發明及配方制得的水凝膠有效提高了傳統摻鍶材料的成骨效果，制備工藝及方法簡單，可注射性好。利用MTT法評價鍶摻納米羥基磷灰石微球/殼聚糖水凝膠的細胞毒性，結果細胞在不同含鍶量的納米羥基磷灰石微球/殼聚糖水凝膠浸提液培養條件下，其細胞相對增殖率在92.6％～103.1％，細胞毒性評級為0級或1級，安全性明顯提升。

技術領域

本發明屬于生物醫用材料領域，公開了一種鍶摻納米羥基磷灰石微球/殼聚糖水凝膠的制備方法以及采用該制備方法制得的鍶摻納米羥基磷灰石微球/殼聚糖水凝膠。

背景技術

羥基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH₂)作為人體骨骼中最常見的磷酸鈣鹽，是人體骨骼和牙齒的主要無機成分。羥基磷灰石與骨骼中礦物相的化學成分類似，具有優異的生物相容性、骨傳導性和骨誘導性。羥基磷灰石的化學結構允許其摻雜一些離子以增強組織工程應用相關的物理化學及生物特性。骨骼中含有包括硅(Si)、鋅(Zn)、鈰(Ce)和鍶(Sr)在內的多種微量元素，這些元素多骨細胞的代謝調控具有明顯的生物學效應。將這些元素摻雜到羥基磷灰石晶格中可以促進植入材料的骨重建效果。

鍶作為人體的一種必需微量元素，在元素周期表中與鈣同族，與鈣的元素性質相似，生理功能也與骨骼形成密切相關，且體內99％的鍶(36～140mg/kg)均沉積在股骨、腰椎以及髂骨等部位。鍶已經證明具有很強的親和力來誘導成骨細胞活性，刺激成骨細胞增殖和分化，摻鍶材料在骨表面能夠吸附更多蛋白質并且增強細胞對材料的附著力，在細胞培養時添加鍶，發現鍶對于骨膠原的合成具有很好的作用。鍶能夠穩定羥基磷灰石的結構，抑制細菌酸對材料的降解作用。

殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，是甲殼素脫乙酰化后得到的天然多糖，由隨機分布的β-1，4-葡糖胺和N-乙酰-葡糖胺組成。甲殼素廣泛存在于甲殼類動物(主要是蝦蟹)、昆蟲、真菌等生物中，是自然界儲量僅次于纖維素的天然多糖；但由于結構復雜，不溶于水，萃取難度高，甲殼素的研究和應用受到嚴重限制。殼聚糖是甲殼素最主要的衍生物，目前主要由化學法或生物法(酶或發酵)脫乙酰化獲得。除了具有良好的生物相容性和生物降解性之外，殼聚糖還具有抗菌、抗腫瘤和抗氧化等多種生物活性。其抗菌作用主要與分子量相關，低分子量殼聚糖可穿透細菌細胞膜與DNA結合，抑制DNA轉錄和mRNA合成；高分子量殼聚糖則可結合到細菌細胞膜負電物質上，改變膜通透性并阻斷養分運輸。殼聚糖還可增加白介素(interleukin，IL)1和2分泌，促進T淋巴細胞成熟和浸潤，起到抗腫瘤作用，并可直接誘導腫瘤細胞凋亡。殼聚糖的抗氧化機制可能是其吡喃環上的氨基、羥基與不穩定自由基發生反應，進而形成穩定的自由基。

但通過大量的研究表明，鍶單獨使用在短期會達到一定良好效果，但隨著鍶濃度在修復部位到達極值，將失去效果，并產生一定的細胞毒性。將鍶摻在骨修復材料中，減慢鍶釋放的速率，以防短時間內鍶釋放過多產生細胞毒性，同時可以提高材料的機械性能、增強細胞的增殖以及黏附性，從而達到更好的成骨效果。目前主流的摻鍶骨修復材料主要有摻鍶磷酸鈣骨水泥、摻鍶磷酸鈣生物陶瓷納米摻鍶羥基磷灰石/聚乙烯醇/明膠復合水凝膠、摻鍶TiO₂納米管涂層種植體等。

摻鍶磷酸鈣骨水泥具有良好的生物相容性和骨傳導性，與骨接觸更密切，骨結合強度更高。但摻鍶骨水泥為純無機材料，其漿體在注射過程中容易發生固液分離現象，導致可注射性較差，抗壓強度不夠，不利于臨床應用。且由于其注射性較差，對技術掌握要求較高，不能隨意塑性。