[發(fā)明專利]一種雙靶向載藥微泡及其制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202210153232.5
• 申請(qǐng)日: 2022-02-18
• 公開（公告）號(hào): CN114732796B
• 公開（公告）日: 2023-01-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葛輝玉;張路路;梁曉龍;崔立剛;陳文;曾蘭;馬久祎;湯清雙;孫利紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)第三醫(yī)院（北京大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院）
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K31/337;A61K41/00;A61K47/62;A61K47/24;A61P35/00
• 代理公司: 北京中和立達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11756
• 代理人: 張可

本發(fā)明提供了一種雙靶向載藥微泡及其制備方法和應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供的雙靶向載藥微泡，包括殼層和內(nèi)核，所述殼層為雙靶向配體修飾的脂質(zhì)單分子層，所述的雙靶向配體修飾的脂質(zhì)單分子層載有化療藥物紫杉醇。所述內(nèi)核的組分為惰性氣體。本發(fā)明提供的雙靶向載藥微泡能夠靶向腫瘤部位，提高化療藥物紫杉醇在腫瘤部位的積聚量以改善化療療效。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種雙靶向載藥微泡及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前化療仍是治療胰腺癌的主要方式，但因?yàn)榛熕幬镒仙即紵o法靶向遞送到腫瘤部位所以仍存在化療的療效差以及全身副作用大的問題。然而，基于納米技術(shù)發(fā)展出的化療藥物紫杉醇遞送系統(tǒng)(Nat Rev Clin Oncol 2016,13(12),750-765)被發(fā)現(xiàn)可用于增加化療藥物紫杉醇的靶向遞送，因此其可作為增加化療藥物紫杉醇靶向遞送已改善化療療效的新策略。

在臨床前研究或者臨床研究中，微泡作為一種微米級(jí)的化療藥物紫杉醇遞送系統(tǒng)，可聯(lián)合現(xiàn)有技術(shù)—超聲靶向爆破技術(shù)(Theranostics 2020,10(2),462-483,SciTransl Med 2016,8(343),343-343re2)產(chǎn)生空化效應(yīng),用于增加腫瘤血管以及腫瘤細(xì)胞的通透性從而促進(jìn)化療藥物紫杉醇的靶向遞送。然而該手段仍受限于胰腺癌血供差的特點(diǎn)，從而導(dǎo)致該手段增加胰腺癌化療藥物紫杉醇靶向遞送的程度仍有限，通過在微泡表面修飾上主動(dòng)靶向配體來進(jìn)一步增加微泡的靶向遞送效率是一種更有效的靶向遞送策略。現(xiàn)有技術(shù)(Theranostics 2020,10(24),10973-10992)公開了通過在微泡表面修飾上靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體來增加化療藥物紫杉醇的靶向遞送。現(xiàn)有技術(shù)(Oncology reports,35(2),801–808)公開了通過在微泡表面修飾上靶向腫瘤細(xì)胞的利妥昔單克隆抗體來增加化療藥物紫杉醇的靶向遞送。但上述手段未解決胰腺癌微環(huán)境中大量增生的基質(zhì)會(huì)阻礙化療藥物紫杉醇進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的問題。

修飾上cRGD和cCLT1多肽的雙靶載藥微泡通過聯(lián)合超聲靶向爆破技術(shù)，首先微泡聯(lián)合超聲靶向爆破技術(shù)產(chǎn)生的空化效應(yīng)可增加胰腺癌血管的通透性從而先突破第一道腫瘤的生理屏障，使化療藥物紫杉醇從血管內(nèi)遞送到腫瘤組織間隙，接著cCLT1多肽靶向胰腺癌基質(zhì)中存在的大量的纖連蛋白從而帶著化療藥物紫杉醇突破第二道腫瘤的生理屏障，使化療藥物紫杉醇從腫瘤基質(zhì)中達(dá)到腫瘤細(xì)胞，最后在cRGD多肽靶向腫瘤細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞攝取化療藥物紫杉醇的作用下突破第三道腫瘤的生理屏障，使化療藥物紫杉醇更多的進(jìn)入腫瘤細(xì)胞從而增加化療的療效。綜上所述，開發(fā)的雙靶向載藥微泡可聯(lián)合超聲定向爆破技術(shù)通過按序靶向腫瘤的血管、基質(zhì)以及腫瘤細(xì)胞并突破阻礙化療藥物紫杉醇遞送到胰腺癌中的三重屏障達(dá)到增加腫瘤的靶向遞送效率和改善化療療效的目的，這將是一種不錯(cuò)的策略。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種雙靶向載藥微泡及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明提供的雙靶向載藥微泡具有靶向遞送的特性，可增加化療藥物紫杉醇在腫瘤部位的積聚，從而可以提高化療療效。

為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

一種可以增加化療藥物紫杉醇靶向遞送而提高腫瘤化療療效的雙靶向載藥微泡，其中：雙靶向載藥微泡包括殼層和內(nèi)核，所述殼層為雙靶向配體修飾的脂質(zhì)單分子層，所述脂質(zhì)單分子層由二硬脂酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-環(huán)狀RGD肽和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-環(huán)狀CLT1肽以摩爾比85:5:5:5自組裝而成；所述內(nèi)核的組分為惰性氣體。

一種雙靶向載藥微泡，所述的雙靶向載藥微泡的平均粒徑為1.59微米。

一種能夠靶向遞送化療藥物紫杉醇，增加腫瘤部位的化療藥物紫杉醇積聚量從而提高化療療效的雙靶向載藥微泡的制備方法，包括如下步驟：