[發(fā)明專利]dGMP在制備提高腫瘤對放射治療敏感性的藥物中的應(yīng)用

有效

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• 申請日: 2022-02-14
• 公開（公告）號: CN114617900B
• 公開（公告）日: 2023-03-10
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳秋;崔鳳梅;邱新宇
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州大學(xué)
• 主分類號: A61K31/708
• 分類號: A61K31/708;A61K45/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 薛紅凡

本發(fā)明提供了dGMP在制備提高腫瘤對放射治療敏感性的藥物中的應(yīng)用，屬于臨床藥物技術(shù)領(lǐng)域。電離輻射和dGMP聯(lián)用使腫瘤組織中遷入的CD68⁺巨噬細(xì)胞的數(shù)量最多，癌旁位置CD68⁺巨噬細(xì)胞的數(shù)量最少，并且腫瘤數(shù)量較少、體積較小，與ATP⁺電離輻射聯(lián)用相比具有明顯的優(yōu)勢。可見，dGMP具有促進(jìn)免疫細(xì)胞遷移至放射治療后的腫瘤并協(xié)助放療縮小腫瘤的作用，dGMP在制備提高腫瘤對放射治療敏感性的藥物方面表現(xiàn)出較高的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明為臨床腫瘤治療提供了新思路。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于臨床藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及dGMP在制備提高腫瘤對放射治療敏感性的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腫瘤放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法。放射線包括放射性同位素產(chǎn)生的α、β、γ射線和各類x射線治療機(jī)或加速器產(chǎn)生的x射線、電子線、質(zhì)子束及其他粒子束等。大約70％的癌癥患者在治療癌癥的過程中需要用放射治療。放射治療在腫瘤治療中的作用和地位日益突出，已成為治療惡性腫瘤的主要手段之一。由于免疫細(xì)胞對射線非常敏感，因此放療后腫瘤部位的免疫細(xì)胞數(shù)量大大減少，外周血中的白細(xì)胞也隨放療進(jìn)程數(shù)量銳減，這對腫瘤的免疫治療非常不利。也使得放療后殘存腫瘤細(xì)胞，腫瘤容易復(fù)發(fā)。

現(xiàn)在臨床上普遍使用PD-1免疫治療。PD-1(programmed death 1，程序化死亡分子)是免疫細(xì)胞T細(xì)胞表面的一種受體蛋白，它會與腫瘤細(xì)胞分泌的一種蛋白PD-L1(PD-1的配體)發(fā)生結(jié)合，從而向T細(xì)胞傳導(dǎo)抑制性信號，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入靜息狀態(tài)，減少CD8⁺T細(xì)胞的增殖，并讓其無法識別殺傷腫瘤。PD-1或PD-L1的抑制劑如Durvalumab和Placebo在臨床治療中取得了一些療效，放療和PD-1或PD-L1的抑制劑聯(lián)用治療腫瘤取得了比單用更好的效果(Cancer Research,Suppression of type I IFN signaling in tumors mediatesresistance to anti-PD-1treatment that can be overcome by radiotherapy,DOI:10.1158/0008-5472.CAN-15-3142Published 7November 2016)，但仍有一半左右的病人因PD-L1或PD-1低于1％而無法從Durvalumab和Placebo治療中獲益。(Antonia SJ,VillegasA,Daniel D,Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapyin Stage III NSCLC.N Engl J Med.2018Dec 13；379(24):2342-2350.)另外，這種治療方式的療效也取決于抑制PD-1或PD-L1后的T細(xì)胞有沒有進(jìn)入腫瘤部位，如果進(jìn)入不多或放療后T細(xì)胞數(shù)量少，同樣腫瘤治療效果大打折扣(見圖1)。

鑒于此，增強(qiáng)免疫細(xì)胞遷移進(jìn)入腫瘤并發(fā)揮殺腫瘤作用才是廣譜性解決腫瘤問題的關(guān)鍵。放射治療后由于腫瘤抗原更多的暴露，會有更多地免疫細(xì)胞向腫瘤遷移，但增加有限，不足以彌補(bǔ)放射治療對免疫細(xì)胞的殺傷，因此需要更多的手段來促進(jìn)免疫細(xì)胞向腫瘤的遷移。

有文獻(xiàn)報(bào)道ATP和UTP在THP-1中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的趨化活性(Elliott MR,Chekeni FB,Trampont PC,Lazarowski ER,Nucleotides released by apoptotic cells act as afind-me signal to promote phagocytic clearance.Nature.2009Sep 10；461(7261):282-6.)。我們前期工作中發(fā)現(xiàn)恒河猴輻照后血液中核苷酸代謝物偏低。然而ATP和UTP在提高腫瘤放射治療效果方面能力有限，因此，開發(fā)出新的核苷酸對提高臨床腫瘤治療效果至關(guān)重要。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供dGMP在制備提高腫瘤對放射治療敏感性的藥物中的應(yīng)用。