[發明專利]7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制備工藝

在審

• 申請號: 202210150190.X
• 申請日: 2022-02-18
• 公開（公告）號: CN114524826A
• 公開（公告）日: 2022-05-24
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 鄭州貓眼農業科技有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04
• 代理公司: 鄭州先風知識產權代理有限公司 41127
• 代理人: 馬柯柯

本發明涉及一種7?溴?4?氯噻吩并[3,2?d]嘧啶的制備工藝，包括以下步驟：取7?溴?3H?噻吩[3,2?d]并嘧啶?4?酮溶于溶劑A，之后加入HBr的乙酸溶液反應結束后加入三氯氧磷和三乙胺，升溫至80～90℃，反應1.5～4.5h，提純即得。該7?溴?4?氯噻吩并[3,2?d]嘧啶的制備工藝，采用HBr/三氯氧磷/三乙胺體系制備，三氯氧磷的用量少，氯原子利用率高；不易產生對環境有害的副產物，淬滅簡單，提純容易，反應產率更高。

技術領域

本發明屬于化合物合成技術領域，具體涉及一種7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制備工藝。

背景技術

7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶是一種醫藥中間體，合成法有多種?，F有技術中，Preparation of bicyclic heteroaryls,especially thienopyrimidines,asectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1(ENPP1)modulators(Pinkerton,Anthony et al,From PCT Int.Appl.,2021133915,01Jul 2021)公開了使用7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮與三氯氧磷反應得到7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶，該反應的溫度較高，且副產物多。

發明內容

本發明的目的是提供一種7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制備工藝，該制備工藝反應溫度較低，副產物少，收率高。

為了實現以上目的，本發明采取的技術方案為：

7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的制備工藝，包括以下步驟：取7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮溶于溶劑A，之后加入HBr的乙酸溶液反應結束后加入三氯氧磷和三乙胺，升溫至80～90℃，反應1.5～4.5h，提純即得。

優選的，每克所述7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮對應加入0.14mL的HBr的乙酸溶液。

優選的，所述7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮與三氯氧磷的摩爾比為1:5～1:22；7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮與三乙胺的摩爾比為1:1.2～1:1.4。

優選的，所述溶劑A為甲苯或苯。

優選的，所述提純方法為：將反應結束后得到的母液冷卻至20～30℃，加入得到飽和碳酸鈉水溶液中，控制淬滅后的混合溶液pH為7～8，然后用二氯甲烷萃取，得到的有機相干燥、過濾、濃縮后用硅藻土吸附，二氯甲烷淋洗，抽濾、濃縮即得。

優選的，所述7-溴-3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮的制備方法包括以下步驟：取3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮溶于溶劑B，分批加入N-溴代琥珀酰亞胺，加完后將反應溫度升至100～120℃，反應18～72h，反應結束并冷卻，蒸餾除去溶劑B，用二氯甲烷打漿，抽濾即得。

優選的，所述3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮與N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:2～1:4，加入所述NBS時，以15～20min每次的速率，分4～6次等量加入。

優選的，所述溶劑B為乙酸或丁酸。

優選的，所述3H-噻吩[3,2-d]并嘧啶-4-酮的制備方法包括以下步驟：取3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯，用溶劑C溶解，然后加入醋酸甲脒，升溫至90～100℃，反應2～4h，純化即得。

優選的，所述3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯與醋酸甲脒的摩爾比為1:1.2～1:1.5。

本發明的有益效果：