[發明專利]石蒜堿衍生物中間體及其應用、石蒜堿衍生物HYL78的制備方法

有效

• 申請號: 202210147005.1
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114349732B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發明（設計）人: 段震;王艾;唐小伍;楊小平
• 申請（專利權）人: 上海篩杰生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D317/58
• 分類號: C07D317/58;C07D491/056
• 代理公司: 華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 向薇

本發明涉及一種石蒜堿衍生物中間體及其應用、石蒜堿衍生物HYL78的制備方法。該石蒜堿衍生物中間體，可應用于制備石蒜堿衍生物HYL78，石蒜堿衍生物中間體(4)通過閉環反應得到石蒜堿衍生物中間體(5)，石蒜堿衍生物中間體(5)與乙烯基試劑進行交叉偶聯反應后，進一步通過加氫還原反應就得到石蒜堿衍生物HYL78，原料易得、制備過程工藝條件易控，有利于石蒜堿衍生物HYL78的大規模生產。

技術領域

本發明涉及化合物合成技術領域，特別涉及一種石蒜堿衍生物中間體及其應用、石蒜堿衍生物HYL78的制備方法。

背景技術

Wnt信號轉導途徑是一類在生物體進化過程中高度保守的信號轉導途徑，調節控制著眾多生命活動過程。在動物體早期發育中，Wnt信號決定背腹軸的形成、胚層建立、體節分化、組織或器官形成等一系列重要事件，并直接控制著增殖、分化、極化、凋亡與抗凋亡等細胞的命運。Wnt蛋白的十幾個成員通過與細胞膜上不同的受體作用參與了不同的信號轉導途徑，其中β-catenin/TCF轉錄復合物的經典Wnt信號轉導途徑(Wnt/β-catenin途徑)與眾多的癌癥和疾病有關系，例如骨質疏松、神經退化和糖尿病等。因此，調節失控的Wnt/β-catenin信號轉導途徑可以作為治療與Wnt/β-catenin信號途徑相關疾病的一個有效方法。

石蒜堿衍生物HYL78可作為Wnt/β-catenin轉導途徑的小分子激活劑，化學名稱為N-甲基-4-乙基-5,6-二氫-8,9-二氧亞甲基-菲啶。有研究表明：石蒜堿衍生物HYL78通過作用于Axin的DIX域，增強了Axin和LRP6的協同作用，從而促進LRP6磷酸化和Wnt信號轉導，并揭示了其在造血干細胞移植中應用的潛力。

然而，技術人員聚焦于研究HYL78的具體作用機理，對其合成制備涉及甚少，傳統的制備方法需要從先從石蒜堿植物中提取石蒜堿(Lycorine)，再進一步通過化學反應制備HYL78，整個過程工藝復雜，成本較高，不利于大規模生產。

發明內容

基于此，有必要提供一種石蒜堿衍生物中間體及其應用、石蒜堿衍生物HYL78的制備方法。該石蒜堿衍生物HYL78的制備方法直接以簡單易得的原料通過化學合成就制得石蒜堿衍生物HYL78。

本發明的一方面，提供一種石蒜堿衍生物中間體，所述石蒜堿衍生物中間體如式(4)～(5)任一所示：

其中，R₁選自鹵素。

本發明的另一方面，提供如上所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法，包括如下步驟：

將化合物(1)進行N-甲基化反應，制備化合物(2)；

將所述化合物(2)與化合物(3)進行Suzuki偶聯反應，制備化合物(4)；

將所述化合物(4)與閉環試劑進行閉環反應，制備化合物(5)；

所述化合物(1)～(5)的結構如下所示：

其中，R₁分別獨立地選自鹵素；R₂選自硼酸基或硼酸酯基。

在其中一些實施例中，R₁分別獨立地選自Cl或Br；和/或

所述R₂選自硼酸基或硼酸頻哪醇酯基。

在其中一些實施例中，所述N-甲基化反應在堿性條件下進行，采用的N-甲基化試劑選自碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一種或多種，所述N-甲基化反應的溫度為0～20℃，時間為0.5h～2h。

在其中一些實施例中，所述Suzuki偶聯反應在鈀催化劑和堿的作用下進行，所述化合物(2)與所述化合物(3)的物質的量之比為(1～2):1。