[發(fā)明專利]石蒜堿衍生物中間體及其應(yīng)用、石蒜堿衍生物HYL78的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210147005.1
• 申請日: 2022-02-17
• 公開（公告）號: CN114349732B
• 公開（公告）日: 2023-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 段震;王艾;唐小伍;楊小平
• 申請（專利權(quán)）人: 上海篩杰生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D317/58
• 分類號: C07D317/58;C07D491/056
• 代理公司: 華進聯(lián)合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 向薇

1.一種石蒜堿衍生物中間體，其特征在于，所述石蒜堿衍生物中間體如式(4)～(5)任一所示：

其中，R₁選自鹵素。

2.如權(quán)利要求1所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

將化合物(1)進行N-甲基化反應(yīng)，制備化合物(2)；

將所述化合物(2)與化合物(3)進行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制備化合物(4)；

將所述化合物(4)與閉環(huán)試劑進行閉環(huán)反應(yīng)，制備化合物(5)；

所述化合物(1)～(5)的結(jié)構(gòu)如下所示：

其中，R₁分別獨立地選自鹵素；R₂選自硼酸基或硼酸酯基。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法，其特征在于，R₁分別獨立地選自Cl或Br；和/或

所述R₂選自硼酸基或硼酸頻哪醇酯基。

4.根據(jù)權(quán)利要求2～3任一項所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法，其特征在于，所述N-甲基化反應(yīng)在堿性條件下進行，采用的N-甲基化試劑選自碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一種或多種，所述N-甲基化反應(yīng)的溫度為0～20℃，時間為0.5h～2h。

5.根據(jù)權(quán)利要求2～3任一項所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法，其特征在于，所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑和堿的作用下進行，所述化合物(2)與所述化合物(3)的物質(zhì)的量之比為(1～2):1。

6.根據(jù)權(quán)利要求2～3任一項所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法，其特征在于，所述閉環(huán)反應(yīng)在路易斯酸的作用下進行，所述化合物(4)與所述閉環(huán)試劑的物質(zhì)的量之比為1:(1～10)，所述閉環(huán)試劑選自甲醛或聚甲醛中的一種或多種。

7.根據(jù)權(quán)利要求2～3任一項所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法，其特征在于，制備所述化合物(2)的過程中，還包括如下步驟：

采用乙酸乙酯對所述N-甲基化反應(yīng)的產(chǎn)物進行萃取，然后取有機相濃縮，得到所述化合物(2)；和/或

制備所述化合物(4)的過程中，還包括如下步驟：

將所述Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物過濾，取濾液濃縮并進行色譜分離，得到所述化合物(4)，所述色譜分離采用的淋洗劑選自石油醚和乙酸乙酯中的一種或多種；和/或

制備所述化合物(5)的過程中，還包括如下步驟：

將所述閉環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)物進行反向液相色譜分離，得到所述化合物(5)；所述反向液相色譜分離的流動相為乙腈、水和甲酸的混合液，所述乙腈和所述水的體積比為(15～70):(30～85)，所述甲酸的質(zhì)量濃度為0.1％。

8.如權(quán)利要求1所述的石蒜堿衍生物中間體在制備石蒜堿衍生物HYL78中的應(yīng)用。

9.一種石蒜堿衍生物HYL78的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

采用如權(quán)利要求2～7任一項所述的石蒜堿衍生物中間體的制備方法制備化合物5；

將所述化合物(5)與乙烯基試劑進行交叉偶聯(lián)反應(yīng)，制備化合物(6)；

將所述化合物(6)進行加氫還原反應(yīng)，制備石蒜堿衍生物HYL78；

所述化合物(5)和所述石蒜堿衍生物HYL78的結(jié)構(gòu)如下所示：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的石蒜堿衍生物HYL78的制備方法，其特征在于，所述交叉偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑、磷配體和堿的作用下進行，所述乙烯基試劑選自乙烯三氟硼酸鉀、乙烯基硼酸頻哪醇酯和乙烯基三丁基錫中的一種或多種，所述化合物(5)與所述乙烯基試劑的物質(zhì)的量之比為1:(1～10)。

11.根據(jù)權(quán)利要求9～10任一項所述的石蒜堿衍生物HYL78的制備方法，其特征在于，制備所述化合物(6)的過程中，還包括如下步驟：

采用乙酸乙酯萃取所述交叉偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)物，取有機相濃縮并進行色譜分離，得到所述化合物(6)；所述色譜分離采用的淋洗劑選自石油醚和乙酸乙酯中的一種或多種。