[發明專利]一種(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的制備工藝

在審

• 申請號: 202210143393.6
• 申請日: 2022-02-16
• 公開（公告）號: CN116640084A
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發明（設計）人: 沈偉藝;駱棟平;年四昀;劉衛國;習培華;葉春
• 申請（專利權）人: 浙江司太立制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D209/52
• 分類號: C07D209/52
• 代理公司: 上海市匯業律師事務所 31325
• 代理人: 唐嘉偉

本發明公開了一種(1R,5S)?6,6?二甲基?3?氮雜雙環[3.1.0]己烷的制備工藝，包括如下步驟：以3?甲基?2?丁烯酸乙酯為起始原料，二氯甲烷為溶劑，與溴素進行親電加成反應得到化合物a；以丙酮為溶劑，在無水碳酸鉀存在下，化合物a發生消去反應生成化合物b；以甲醇為溶劑，加入甲醇鈉，再向體系中添加2?氰基乙酸乙酯，與化合物b發生親核加成反應得到化合物c；以二甲基亞砜為溶劑，氯化鋰為催化劑，水存在下，化合物c發生脫酯基反應得到化合物d；以甲醇為溶劑，雷尼鎳為催化劑，添加7M氨/甲醇溶液，化合物d經環化反應得化合物e；以四氫呋喃為溶劑，四氫鋁鋰為催化劑，化合物e被還原得到產物(1R,5S)?6,6?二甲基?3?氮雜雙環[3.1.0]己烷。

技術領域

本發明涉及精細化工合成技術領域，具體涉及一種(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷的制備工藝。

背景技術

(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷是一種重要的醫藥中間體，可進一步制備(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯，均可用于藥物的合成，例如丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑博昔普韋(Boceprevir)等，具有良好的市場前景。

目前，關于(1R,5S)-6,6-二甲基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷合成路線的報道有以下3條(專利CN?101384551A、WO?2007075790A1，WO?2009073380A1，US?20100145069A1)。

可見，現有合成方法均是以卡龍酸酐為起始原料。

路線1是在氮源(NH₃或NH₄OH等)存在下利用催化劑(如4-N,N-二甲基氨基吡啶或二甲基吡啶)催化轉變得到酰亞胺，再用四氫鋁鋰催化還原得到目標產物；路線2是添加芳烷基/烯基胺反應生成中間體烷基酰亞胺，接著在氫氣介導下使用鈀碳催化劑氫化中間體得到酰亞胺，最后經四氫鋁鋰還原；路線3則是將路線2的最后兩步順序對調，先還原后氫化。

但是，起始原料卡龍酸酐，其上游來源少且價格昂貴。且以上三者中最常應用的合成方法是路線2、3，但這兩個路線中的氫化過程都涉及到鈀碳催化劑的使用，進一步增加了生產成本，工業生產中亟待改進。

發明內容

除非另有定義，否則本說明書文中使用的所有技術和科學術語均具有與本領域一般技術人員通常所理解的含義相同的含義。為了本發明的目的，下文定義了以下術語。

本領域普通技術人員將理解“約”或“大約”，并且在使用該術語的上下文中將在某種程度上變化。如果術語的使用對于本領域普通技術人員來說是不清楚的，考慮到使用它的上下文，“約”或“大約”將意味著高達特定術語的加或減20％。

術語“和/或”當用于連接兩個或多個可選項時，應理解為意指可選項中的任一項或可選項的任意兩項或多項。

如本文中所用，術語“包含”或“包括”意指包括所述及的要素、整數或步驟，但是不排除任意其他要素、整數或步驟。在本文中，當使用術語“包含”或“包括”時，除非另有指明，否則也涵蓋由所述及的要素、整數或步驟組成的情形。例如，當提及“包含”或“包括”某個具體成分時，也旨在涵蓋由該具體成分組成的混合物。

本文中所述的“主要由……組成”指構成該混合物的主要成分。如無特別說明，通常重量百分比含量高于50％即可稱為主要成分。主要成分可以是純凈物，也可以由一類結構或化學性質相近、本領域技術人員能夠知曉它們通常能歸為一類的混合物組成。

本文中任何有關溫度范圍、pH范圍、重量(質量)范圍、分子量范圍、百分比范圍等，不論是否使用“范圍”或“各個范圍”的措詞進行表達，都包括所指定的端點以及兩端點間的各點。