[發明專利]一種治療腸癌的藥物的制備方法、制劑及純度分析方法

有效

• 申請號: 202210142332.8
• 申請日: 2022-02-16
• 公開（公告）號: CN114181197B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 姜才華;劉紅;沈和平
• 申請（專利權）人: 北京康立生醫藥技術開發有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61K31/506;A61K9/48;A61P35/00;G01N30/02;G01N30/06
• 代理公司: 北京潤捷智誠知識產權代理事務所(普通合伙) 11831
• 代理人: 安利霞

本發明屬于化學藥物領域，具體涉及治療腸癌的藥物的制備方法、制劑及純度分析方法。該合成路線具有路線短、收率高、易產業化、成本低的優點，本發明制劑是一種康奈非尼合適的鹽的固體分散體技術，可加快康奈非尼在腸胃的吸收，上述康奈非尼合適的鹽是指康奈非尼雙鹽酸鹽、康奈非尼雙甲磺酸鹽。本發明有助于緩解抗腸癌藥物的可及性問題。

發明領域

本發明屬于化學藥物領域，具體涉及一種治療腸癌的藥物的制備方法、制劑、分析方法。

背景技術

由于體力勞動日益下降，由于高油、高脂、高糖的飲食習慣，由于肥胖，由于久坐、開車、熬夜、喝酒、抽煙等生活習慣，中國不少地區的腸癌發病率增加。例如，成都市2006－2013年腸癌報告發病率由12.13/10萬升至19.40/10萬，呈明顯上升趨勢。腸癌報告發病率居惡性腫瘤報告發病率順位第3位（2006－2013年成都市腸癌發病和死亡趨勢分析，職業衛生與病傷，2015年12月，第30卷第6期，何燕）。上海市松江區岳陽街道的大腸癌的發病率呈逐年上升趨勢，2013年與2003年相比發病率上升了104.26%（上海市松江區岳陽街道2003至2013年大腸癌發病率與死亡率分析,中國初級衛生保健,2016年6月,第30卷第6期,葉吉、何佳樂、魯興弟）。西寧市大腸癌男女中國標化發病比為1.37:1（8.34/10萬:6.10/10萬），明顯高于我國東部發達地區浦東新區（青海省西寧市居民2009—2014年大腸癌發病率及其趨勢分析，腫瘤防治研究，2017年，第44卷，第1期，蔡成喜，趙生虎）。

避免中國的疾病譜的變化重復發達國家的老路，為了降低腸癌發病率，從根本而言，是需要改變生活方式。但是，由于移動互聯時代的到來，人的體力勞動進一步下降，對于存量的腸癌患者，更需要的是降低腸癌的死亡率，改善生活質量，傳統的化療方法是圍繞5-Fu展開，有較多的副作用和局限性，例如肛門、性功能損傷、腫瘤轉移的問題，雖然，臨床上開始推廣奧沙利鉑、伊立替康，貝伐珠單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗的使用，但是，由于奧沙利鉑、伊立替康對于部分基因型的患者的靶向性不強，由于單抗的價格昂貴，因此，開發一種新靶點和治療機制的結腸直腸癌藥物具有現實意義。

FDA批準了6種小分子藥物治療轉移性黑色素瘤，均為針對MAPK級聯信號通路［即小GTP結合蛋白(RAS)-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(RAF)-絲裂原活化蛋白激酶/激酶(MEK)-細胞外信號調節的蛋白激酶(ERK)］的小分子藥物，分別是維莫非尼、達拉非尼、曲美替尼、考比替尼、康奈非尼和比美替尼（轉移性黑色素瘤靶向和免疫治療研究進展，醫學研究生學報，2021年3月，第34卷，第3期，韓利民綜述，趙海龍審校）。

促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號轉導通路是細胞內最重要的信號通路之一，能調控細胞的生長、增殖和分化，尤其在多種腫瘤細胞中異常活躍。BRAF激酶是下游MAPK信號通路的最強激活劑，其過多表達或突變與腫瘤的發生密切相關。

2021年發表的最新美國腫瘤流行病學報告提示，結直腸癌發病率及死亡率均為所有癌腫的第3位。BRAF基因突變大約出現在15%的轉移性結直腸癌中，這些患者預后尤其不良。而V600突變是最常見的BRAF基因突變，攜帶BRAF V600E突變患者的死亡風險是攜帶野生型BRAF基因患者的兩倍。

康奈非尼Encorafenib（商品名Braftovi）由美國生物制藥公司Array BioPharma研制，是一種激酶抑制劑，可在細胞試驗中靶向BRAF V600E以及野生型BRAF和CRAF，IC50值分別為0.35,0.47和0.3nM。BRAF基因中的突變，例如BRAF V600E，可導致組成型活化的BRAF激酶，其可刺激腫瘤細胞生長。康奈非尼抑制表達BRAF V600E，D和K突變的腫瘤細胞系的體外生長。Inmice植入表達BRAF V600E的腫瘤細胞，康奈非尼誘導的腫瘤消退與RAF/MEK/ERK通路抑制相關。