[發明專利]一種制備奧利司他的中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210135754.2
• 申請日: 2022-02-15
• 公開（公告）號: CN114560887A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 史衛明;史惠忠
• 申請（專利權）人: 安徽美致誠藥業有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 霍苗

本發明涉及奧利司他制備技術領域，尤其涉及一種制備奧利司他的中間體的制備方法。在所述制備過程中，利用Knoevenagel縮合反應制備出具有式3所示結構化合物，該反應收率高，原料廉價易得，原子經濟性高，大大降低了正己基片段的引入成本，同時具有較高的手性選擇性(ee值能夠達到99.5％)；利用Noyori不對稱氫化反應高選擇性的一步反應引入兩個手性中心，大大提高了反應效率，降低了反應成本；同時對羥基保護試劑中的羥基保護基沒有特殊的要求，大大降低了生產成本和工藝難度。

技術領域

本發明涉及奧利司他制備技術領域，尤其涉及一種制備奧利司他的中間體的制備方法。

背景技術

肥胖可導致高血壓、心血管疾病、糖尿病、腦血管病、脂質紊亂、膽囊疾病、痛風，而且與骨關節炎、睡眠呼吸暫停綜合征以及某些癌癥的危險因素有關。流行病學資料證實當BMI增至27時，肥胖相關疾病的發病率及死亡率迅速增加。

奧利司他是最新在國際流行的減肥藥物，商品名為賽尼可(Xenical)，為羅氏公司所有，1999年在美國上市。該產品是目前唯一的脂肪酶抑止劑，其主要作用是選擇性抑制胃腸道胰脂肪酶的活性，通過阻斷30％的膳食脂肪被人體吸收從而達到減肥的目的。和其他減肥藥相比，它最大的優點是不作用于神經系統、不進入血液、不抑制食欲。賽尼可在全球100多個國家上市，擁有900多萬使用者，是目前世界減肥流行的一個全新選擇。奧利司他是目前全球唯一的OTC減肥藥物成分，安全指數高。

目前奧利司他的合成路線之一為：

上述路線是利用月桂醛11和Chan's Diene 12發生Mukaiyama-aldol反應構建手性醇13，PMB保護后不對稱催化氫化構建第二個手性醇基團，經過烷基化反應，然后甲酯水解，內酯化，脫掉PMB基團，Mitsunobu反應到奧利司他。其中在制備化合物16的中間體時，進行手性構筑時用到了化合物 15的手性醇的手性誘導，選擇性不高(ee值僅有～80％)。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備奧利司他的中間體的制備方法，所述制備方法的手性選擇性較高(ee值為99.5％)。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種制備奧利司他的中間體的制備方法，包括以下步驟：

將具有式1所示結構的化合物、羥基保護試劑、第一堿和第一有機溶劑混合，進行羥基保護，得到具有式2所示結構化合物；

將所述具有式2所示結構化合物、正己醛、第二堿和第二有機溶劑混合，發生Knoevenagel縮合反應，得到具有式3所示結構化合物；

將所述具有式3所示結構化合物、第三堿和溶劑混合，進行水解，得到具有式4所示結構化合物；

在氫氣氣氛中，將所述具有式4所示結構化合物、催化劑和第三有機溶劑混合，進行Noyori不對稱氫化反應，得到所述中間體，所述中間體具有式Ⅰ所示結構；

其中，R₁為C1～6的烷烴；R₂為羥基的保護基團。

優選的，所述羥基保護試劑包括二碳酸二叔丁酯、二氫吡喃、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、芐鹵、對甲氧基芐鹵、氯甲酸芐酯和鹵甲酸烯丙酯中的一種或幾種。

優選的，所述第一堿為叔胺；

所述第一有機溶劑包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

優選的，所述具有式1所示結構的化合物、羥基保護試劑和第一堿的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～2.0)；