[發明專利]一種制備奧利司他的中間體的制備方法

在審

• 申請號: 202210135754.2
• 申請日: 2022-02-15
• 公開（公告）號: CN114560887A
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發明（設計）人: 史衛明;史惠忠
• 申請（專利權）人: 安徽美致誠藥業有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 霍苗

1.一種制備奧利司他的中間體的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

將具有式1所示結構的化合物、羥基保護試劑、第一堿和第一有機溶劑混合，進行羥基保護，得到具有式2所示結構化合物；

將所述具有式2所示結構化合物、正己醛、第二堿和第二有機溶劑混合，發生Knoevenagel縮合反應，得到具有式3所示結構化合物；

將所述具有式3所示結構化合物、第三堿和溶劑混合，進行水解，得到具有式4所示結構化合物；

在氫氣氣氛中，將所述具有式4所示結構化合物、催化劑和第三有機溶劑混合，進行Noyori不對稱氫化反應，得到所述中間體，所述中間體具有式Ⅰ所示結構；

其中，R₁為C1～6的烷烴；R₂為羥基的保護基團。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述羥基保護試劑包括二碳酸二叔丁酯、二氫吡喃、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、芐鹵、對甲氧基芐鹵、氯甲酸芐酯和鹵甲酸烯丙酯中的一種或幾種。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一堿為叔胺；

所述第一有機溶劑包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中的一種或幾種。

4.如權利要求1～3任一項所述的制備方法，其特征在于，所述具有式1所示結構的化合物、羥基保護試劑和第一堿的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～2.0)；

所述羥基保護的溫度為-20～60℃，時間為1～12h。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二有機溶劑包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一種或幾種。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二堿包括有機堿和/或無機堿；

所述有機堿包括三乙胺、二異丙基乙胺、哌啶、吡啶、四氫吡咯、脯氨酸、脯氨酸甲酯、脯氨酸乙酯、脯氨酸烯丙酯和脯氨酸烯丙酯中的一種或幾種；

所述無機堿包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的一種或幾種。

7.如權利要求1、5或6所述的制備方法，其特征在于，所述具有式2所示結構化合物、正己醛和第二堿的摩爾比為1：(1～1.5)：(1～2.0)；

所述Knoevenagel縮合反應的溫度為0～100℃，時間為1～32h。

8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述具有式3所示結構化合物和第三堿的摩爾比為1：(1～3.0)；

所述水解的溫度為30～100℃，時間為1～8℃。

9.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述催化劑采用的催化劑體系為氯化釕與S-MeO-BIPHEP的配合物、醋酸釕與S-MeO-BIPHEP的配合物、S-聯萘二苯膦氯化釕配合物、苯基氯化釕二聚物與S-聯萘二苯膦配合物、醋酸釕與Josiphos的配合物或醋酸鈀與MandyPhos的配合物；

所述具有式4所示結構化合物和催化劑的摩爾比為1：(0.005～0.1)。

10.如權利要求1或9所述的制備方法，其特征在于，所述Noyori不對稱氫化反應的溫度為0～100℃，時間為1～8℃；所述氫氣氣氛的壓力為0.3～5MPa。