[發明專利]一種鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質及制備方法

在審

• 申請號: 202210135715.2
• 申請日: 2022-02-15
• 公開（公告）號: CN114436869A
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 陶義華;凌岫泉;穆加兵;黃迎春;印曉梅
• 申請（專利權）人: 南京恒道醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C225/16
• 分類號: C07C225/16;C07C221/00;G01N30/02;G01N30/34;G01N30/74
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一種鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質及制備方法。本發明涉及了一種鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質，即1?(4?(芐氧基)?3?(羥甲基)苯基)?2?(叔丁氨基)?1?乙酮以及制備方法。新雜質的制備方法由鹽酸左旋沙丁胺醇高溫及氧化降解，并經純化得到高純度的產品。該組雜質結構新穎，本發明為首次報導，對鹽酸左旋沙丁胺醇原料藥及制劑的質量控制有著重大意義，同時本制備方法具有方法簡單，操作方便，產品純度高等特點，可應用于鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質對照品研究。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質及制備方法。

背景技術

鹽酸左旋沙丁胺醇，化學名為(R)-1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇鹽酸鹽，分子式為C₁₃H₂₁NO₃·HCl，分子量為275.77。結構式如下：

左旋沙丁胺醇為β2-腎上腺素受體激動劑，主要激動呼吸道平滑肌上的β2-腎上腺素受體，導致腺苷酸環化酶激活，增加細胞內3',5'-環磷酸腺苷（cAMP）的濃度。cAMP的增加激活蛋白A，蛋白激酶A抑制肌球蛋白磷酸化并降低細胞內鈣離子濃度，舒張平滑肌。該藥物選擇性高、臨床效果確切，作用持續時間較長。在鹽酸左旋沙丁胺醇生產和貯存過程中，不可避免地會產生相關工藝雜質和降解雜質，影響藥物的臨床使用安全。因此，對于新結構雜質的發現、制備，并將其用于左旋沙丁胺醇的質量控制和用藥安全性有著極為重要的意義。

目前文獻和資料報道的鹽酸左旋沙丁胺醇的相關雜質主要有：USP雜質A～F、H，其結構式如下：

鹽酸左旋沙丁胺醇經過高溫及氧化降解：30％雙氧水，不低于100℃5天，極易產生降解該雜質。而未 知的新雜質此前從未有見文獻報導，將該雜質進行結構確證、分離純化，有助于鹽酸左旋沙丁胺醇的進行 更為深入的質量研究，對鹽酸左沙丁胺醇藥品的用藥安全性、有效性、穩定性等有極為重要的意義。

發明內容

本發明提供一種鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質，中文名稱：1-(4-(芐氧基)-3-(羥甲基)苯基)-2-(叔丁氨基)-1-乙酮，其結構式如下所示：

本發明又提供了一種鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質的方法，包含以下步驟：將鹽酸左旋沙丁胺醇在高溫及氧化條件下，反應至鹽酸左旋沙丁胺醇含量不再減少，取出放置室溫，所得化合物粗品濃縮，溶解經液相制備色譜分離得到雜質純品。

其特征為：

1)降解方法中雙氧水濃度為30％，高溫條件不低于100℃；

2)制備液相流動相及洗脫程序如下：

流動相A：甲酸溶液(1→1000)

流動相B：甲醇

色譜柱：液相制備柱

流速：每分鐘1.5ml

檢測器：紫外檢測器，波長為220nm

本發明首次報道了鹽酸左旋沙丁胺醇高溫及氧化降解雜質，同時提供了制備方法。

該雜質結構的特征圖譜見附圖1~2。

附圖說明

為了更清楚地說明本發明實施方式的技術方案，下面將對實施方式中所需要使用的附圖作簡單地介紹。

圖1示實施例1鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質的質譜圖（MS）

圖2示實施例1鹽酸左旋沙丁胺醇新雜質的核磁共振譜圖（¹H-NMR）

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明進一步詳細描述，以下提供的實施例僅用于對本發明進一步闡述，但不以任何方式限制本發明。

實施例1：降解雜質制備