[發明專利]甘肅貝母中異甾體生物堿岷貝素甲的分離方法及抗阿爾茨海默病藥物的應用

在審

• 申請號: 202210131294.6
• 申請日: 2022-02-14
• 公開（公告）號: CN116621911A
• 公開（公告）日: 2023-08-22
• 發明（設計）人: 劉玉明;張淑麗;馬瑞雪
• 申請（專利權）人: 天津理工大學
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00;A61P25/28;A61K31/58
• 代理公司: 暫無信息
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本發明公開了岷貝素甲及分離方法及應用，岷貝素甲是具有式(I)的結構：本發明的岷貝素甲為新化合物，能有效地抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性，提示本發明化合物可作為抗阿爾茨海默病的藥物。

技術領域

本發明涉及制藥行業中中藥提取制備領域，特別是甘肅貝母中一種異甾體生物堿的分離方法及作為治療阿爾茲海默病藥物的應用。

背景技術

貝母屬植物主要分布于北半球溫帶地區，特別是地中海區域、北美洲和亞洲中部。該屬植物獨特的化學結構和藥理活性使其持續成為研究熱點。不少研究都緊緊圍繞著貝母藥材的藥理活性、化學成分、臨床應用、作用機制等方面開展，取得了許多重要成果。甘肅貝母(Fritillaria?przewalskii?Maxim)屬于百合科貝母屬多年生草本植物，又稱“岷貝”，主產于甘肅南部，為甘肅省名貴藥材之一。其鱗莖在使用中常被用作鎮咳、平喘、祛痰和降壓藥，收載于1985年版至今《中國藥典》一部各版的川貝母項下。

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s?Disease，AD)是一種神經退行性疾病，多發于60歲以上的老年人群。AD的臨床癥狀包括認知和行為能力的逐漸下降，最終導致記憶衰退、混亂和日常活動的困難，其不僅給家人帶來沉重的壓力，也給社會造成了嚴重的經濟負擔。然而迄今為止，還沒有發現能阻止或逆轉AD的治療方法，只有極少數藥物能夠適當延緩AD發展，減輕臨床癥狀。

目前關于AD的發病機制，有以下幾種假說：膽堿能假說、tau蛋白過度磷酸化、Aβ淀粉樣沉積、氧化應激反應等，除這些之外，也有推測其發病機制與基因的突變、神經細胞損傷、血糖和腦損傷有關。其中被廣泛認可的是膽堿能假說，膽堿能通路受損是公認的AD發病機制之一，由于乙酰膽堿酯酶(AChE)廣泛分布于人腦中的神經組織，它可以降解突觸間隙的神經遞質乙酰膽堿，因而通過抑制AChE活性，可維持乙酰膽堿在突觸間隙的正常水平，使膽堿能神經信號傳遞正常，恢復AD患者的認知障礙。迄今AChE抑制劑是臨床主要使用的抗AD藥物，這包括選擇性AChE抑制劑多奈哌齊和加蘭他敏，在我國還有石杉堿甲。近年來有研究表明，丁酰膽堿酯酶(BChE)也可以代償性地降解乙酰膽堿。在AD發病與進展過程中，BChE的含量、活性和表達部位均有所改變。特別在AD發展中后期，AChE的作用急劇下降，而BChE的功能則大幅上升。因此對AD中后期來說BChE是相當重要的藥物作用靶標。

一直以來，天然產物在中樞神經系統藥物或先導化合物的開發過程中占據著非常重要的角色，而在抗AD藥物研究方面尤為活躍。從植物中尋找具有結構新穎、活性強的膽堿酯酶(即AChE和BChE)抑制劑成為醫藥領域研究的熱點。近年貝母屬植物中異甾體生物堿具有顯著膽堿酯酶抑制作用的研究屢有報道，但甘肅貝母中此類活性成分迄今未知。為此我們對甘肅貝母中異甾體生物堿類化學成分進行了深入挖掘，對其膽堿酯酶抑制活性進行了篩選研究。

發明內容

本發明的目的是針對上述技術分析，提供了一種甘肅貝母中異甾體類生物堿作為治療阿爾茲海默病藥物的制備及應用。該制備方法為從甘肅貝母中分離并鑒定出化合物岷貝素甲，經過藥理學篩選，發現岷貝素甲能有效抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶活性。

本發明的技術方案概述如下：

岷貝素甲，屬于異甾體類生物堿，其分子式為C₂₇H₄₃NO₃，具有式(I)的結構：

岷貝素甲的分離方法，包括如下步驟：