[發明專利]作為透明質酸酶抑制劑的3α-齊墩果酸衍生物及其在美容產品中的應用

有效

• 申請號: 202210129217.7
• 申請日: 2022-02-11
• 公開（公告）號: CN114456225B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發明（設計）人: 姜燕飛
• 申請（專利權）人: 北京青顏博識健康管理有限公司
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K8/63;A61K8/73;A61K8/67;A61Q19/08
• 代理公司: 北京中和立達知識產權代理有限公司 11756
• 代理人: 楊磊

本發明涉及3α?三氮唑?齊墩果酸類衍生物及其制備方法，以及其作為透明質酸酶的抑制劑和用于制作抗衰老類美容產品的用途。具體而言，本發明公開了一系列3α?三氮唑?齊墩果酸衍生物，結構如通式(I)所述，及其制備方法。體外活性檢測表明這類齊墩果酸衍生物具有較強的透明質酸酶抑制活性，IC₅₀約1?10μg/mL，抑制活性明顯強于齊墩果酸，IC₅₀約56μg/mL。細胞增殖實驗表明3α?三氮唑?齊墩果酸衍生物具有非常低的哺乳動物細胞毒性。3α?三氮唑?齊墩果酸衍生物具有較好的脂溶性，易被皮膚組織吸收，可作為抗衰老成分用于制作美容產品。本發明也公開了采用3α?三氮唑?齊墩果酸衍生物作為美容成分來制備一種抗皮膚衰老類面膜的用途。

技術領域

本發明涉及一種3α-三氮唑-齊墩果酸衍生物及其制備方法，以及其作為透明質酸酶的抑制劑和用來制作美容產品的用途，屬于化妝品領域。

背景技術

透明質酸屬于糖胺聚糖，主要分布在皮膚、大腦和中樞神經系統中。透明質酸是形成人體一種必不可少的結構元素，透明質酸可以幫助一些特定蛋白質固定體內所需位置，從而在組織結構中發揮關鍵作用。在哺乳動物中，尤其是人類，透明質酸濃度主要取決于其酶促合成和酶促降解的比值，其中酶促合成是通過透明質酸合成酶進行的，酶促降解是通過透明質酸酶進行的。透明質酸酶(EC 3.2.1.35)是一種重要的酶，可降解透明質酸并可以水解透明質酸中N-乙酰-β-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸之間的1,4連接鍵。透明質酸酶能夠有效的降解透明質酸，造成皮下組織的松弛，最終反應為皮膚的衰老。所以，抑制透明質酸酶的活性能夠有效提升組織中透明質酸的濃度，最終的效果就是，延緩皮膚的松弛與衰老。

天然產物是透明質酸酶抑制劑的重要來源，研究發現齊墩果酸能夠有效的抑制透明質酸酶的活性(IC₅₀約50μg/mL)。齊墩果酸(Oleanolic Acid,OA)是一種在很多植物中存在的五環三萜類化合物(圖1)。它是眾多植物提取物中存在的生物活性成分，通常用作各種護膚產品的藥妝成分。相關的生物學研究表明齊墩果酸具有抗炎、抗氧化和抗皮膚老化活性，所以齊墩果酸的使用有助于改善皮膚的年輕狀態。研究也表明，齊墩果酸的抗皮膚老化作用可能歸因于其對幾種與皮膚皺紋形成相關酶的抑制作用相關，如透明質酸酶。齊墩果酸已成為臨床上常用的保肝藥物，對CCl₄引起的大鼠急性肝損害有明顯保護作用，可使升高的ALT和AST下降，炎癥、壞死和間質炎癥反應減輕，阻止纖維化形成，促進肝細胞的再生，加速壞死組織的恢復作用。另外，齊墩果酸具有消炎、強心、利尿、升高白細胞、降血糖和促進免疫功能等作用。

對于齊墩果酸結構進行修飾改造能夠進一步提高其對透明質酸酶的抑制活性。我們采用各種經典的化學修飾策略對于齊墩果酸結構的羥基和羧酸進行修飾改造，經過透明質酸酶抑制活性的測定評價，最終選定對于3β-OH基團所在的末端進行改造，從而獲得新的3α-取代的齊墩果酸衍生物。

發明內容

針對齊墩果酸具有偏弱的透明質酸酶抑制活性，對其結構進行優化，從而增強其衍生物對于透明質酸酶的抑制活性。本發明的主要目的在于提供一類3α-取代的齊墩果酸衍生物及其制備方法和應用。本發明開發了一類3α-三氮唑取代的齊墩果酸衍生物，且其具有顯著增強的透明質酸酶抑制活性，可用于開發抗皮膚衰老的美容產品。

為了達到此目的，本發明包括以下技術方案：

第一方面，本發明提供一種3α-三氮唑-齊墩果酸類化合物，所述的結構如通式(I)所示：

其中，R_a，R_b，R_c，R_d，R_e各自獨立選自氫、氘、氟、氯、溴、羥基、巰基、氨基、氰基、硝基、疊氮基、甲酰氨基、甲磺酰基、異丙磺酰基、甲磺酸酯基、異丙磺酸酯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲基氧基、C_1-8烷基、C_2-8鏈烯基、C_2-8鏈炔基、苯基、萘基。