[發明專利]一種抗凝抗栓血液凈化膜及其制備方法

在審

• 申請號: 202210125198.0
• 申請日: 2022-02-10
• 公開（公告）號: CN114452839A
• 公開（公告）日: 2022-05-10
• 發明（設計）人: 府曉;肖袁;雷霆;彭捷;陳聰
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅醫院
• 主分類號: B01D71/08
• 分類號: B01D71/08;B01D71/68;B01D71/52;B01D71/48;B01D67/00
• 代理公司: 蘇州拓云知識產權代理事務所(普通合伙) 32344
• 代理人: 李鋒

本發明公開了一種抗凝抗栓血液凈化膜及其制備方法，屬于醫藥技術領域。所述的抗凝抗栓血液凈化膜及其制備方法，具體包括以下步驟：(1)酒石酸改性殼聚糖的制備；(2)達比加群改性微球的制備；(3)抗凝抗栓的達比加群改性血液凈化膜的制備。本發明的抗凝抗栓血液凈化膜的制備方法制備工藝簡單，原料價格與阿加曲班等相比低廉；同時本發明獲得的抗凝抗栓血液凈化膜對凝血因子的抑制作用增強，抗血小板聚集作用好；通過R值、MA值、CI值檢測顯示，本發明獲得的抗凝抗栓血液凈化膜具有最佳的抗凝抗栓效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種抗凝抗栓血液凈化膜及其制備方法。

背景技術

血液凈化治療是目前針對尿毒癥患者常規采用而療效顯著的一種治療方式，血液凈化膜材料是和血液接觸的直接部位，是治療有效與否的關鍵。目前臨床上常規使用的血液凈化膜容易誘發血栓，加重炎癥反應，因此需常規肝素抗凝。但是肝素分子量大，有較強的免疫原性，會直接免疫性破壞血小板，引起肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的發生，加重透析患者出血風險。

基于這一原因，有不少研究是通過增加親水性基團或接枝白蛋白來提高親水性和抗蛋白粘附性能，但是上述方法僅僅是間接抗凝，并沒有作用到凝血形成的核心環節。凝血酶是凝血反應的核心，也是重要的促炎癥因子，抑制凝血酶可以有效抑制血栓形成和炎癥反應。

目前除了使用肝素類藥物改性血液凈化膜以直接抑制凝血酶之外，還有報道使用水蛭素或阿加曲班等。通過水蛭素改性聚乳酸膜，將阿加曲班接枝至聚氨酯膜上，抑制血栓形成。但是水蛭素可以導致過敏反應，阿加曲班不但有肝臟損傷風險，且價格昂貴，均影響其在透析膜改性中的應用。

達比加群(如圖1所示)是新發現的小分子直接凝血酶抑制劑，不會破壞血小板，且不會造成機體過敏反應。無論凝血酶處于血液循環中還是已經與血栓結合，達比加群均可與其特異性結合，從而直接抑制凝血酶的活性。因此達比加群不僅可以預防血液循環中的凝血酶粘附至透析膜上形成血栓，同時也能抑制膜表面已形成的血栓。Hauel發現達比加群對凝血酶的選擇性明顯高于凝血因子Xa。這一現象說明達比加群不僅可以有效抑制凝血酶活性，還可以同時抑制其它凝血因子，因此與其它凝血酶抑制劑比較，達比加群對凝血途徑的抑制作用更加明顯。

現有技術中，抗凝血改性膜或不能直接抑制凝血途徑核心-凝血酶，或現有抗凝血酶改性膜加重過敏反應、血小板減少、肝功能損傷等副反應，不利于用于膜改性。針對上述問題，亟需研發一種改性血液凈化膜改善現有抗凝改性膜的缺陷。

發明內容

本發明的首要目的在于提供一種抗凝抗栓血液凈化膜的制備方法，本發明的制備方法采用達比加群改性血液凈化膜，制備獲得的抗凝抗栓血液凈化膜能直接抑制凝血途徑核心-凝血酶，減少過敏反應、避免血小板、不造成肝功能損傷等副反應。

本發明的另一目的在于提供上述制備方法獲得的抗凝抗栓血液凈化膜。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種抗凝抗栓血液凈化膜的制備方法，具體包括以下步驟：

(1)酒石酸改性殼聚糖的制備

將酒石酸和EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)溶于無水DMSO(二甲基亞砜)中，攪拌至溶解后加入殼聚糖-磷酸鹽緩沖液，攪拌8～12h，得到混合液；調節所述混合液的pH至8.0～9.0，過濾，取沉淀，得到酒石酸改性殼聚糖；

所述酒石酸、殼聚糖和所述EDC的質量比為(10～15)：(12～20)：(1～2)；

(2)達比加群改性微球(酒石酸殼聚糖負載達比加群微球)的制備