[發(fā)明專利]莪術(shù)醇類衍生物、制備方法及其在制備抗炎藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202210122013.0
• 申請日: 2022-02-09
• 公開（公告）號: CN114315855B
• 公開（公告）日: 2023-04-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃烈軍;周紅;郝小江;羅靜;陳亮;黃雅思;金軍;高福田;蹇軍友;顧瑋;苑春茂;石京山
• 申請（專利權(quán)）人: 貴州省中國科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;遵義醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: C07D493/08
• 分類號: C07D493/08;C07C49/637;C07C45/60;A61P29/00;A61K31/35;A61K31/122
• 代理公司: 北京眾允專利代理有限公司 11803
• 代理人: 沈小青

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，公開了莪術(shù)醇類衍生物、制備方法及其在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明以莪術(shù)醇為前體，設(shè)計合成莪術(shù)醇類衍生物。本發(fā)明的莪術(shù)醇類衍生物對小鼠原代腹腔巨噬細(xì)胞的生長沒有影響，能夠顯著降低炎癥細(xì)胞因子水平，具有抗炎活性，為抗炎藥物的研發(fā)提供新的選擇。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體來說涉及莪術(shù)醇類衍生物、制備方法及其在制備抗炎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對各種損傷因子的刺激所發(fā)生的以防御反應(yīng)為主的病理生理過程，參與多種疾病(如心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、自身免疫性疾病、動脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病等)的發(fā)生發(fā)展。目前，抗炎藥物在臨床治療中是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物，臨床使用的抗炎藥物主要包括非甾體類抗炎藥和甾體類抗炎藥，但都會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如非甾體類抗炎藥對胃腸道的刺激和腎臟損害、糖皮質(zhì)激素類藥可能誘發(fā)或加重感染等。

傳統(tǒng)中藥是開發(fā)抗炎藥物的重要資源，因此從傳統(tǒng)中藥中尋找具有抗炎活性前體，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，對發(fā)現(xiàn)新抗炎藥物具有重要意義。莪術(shù)為姜科植物蓬莪術(shù)，廣西莪術(shù)和溫郁金的干燥根莖，其中莪術(shù)油為莪術(shù)中提取的揮發(fā)油，是莪術(shù)的主要有效成分，有較好的抗腫瘤、抗炎、抗病毒作用。報道莪術(shù)油可用于急性糜爛性食管炎、慢性萎縮性胃炎、輪狀病毒腸炎有很好的療效。莪術(shù)醇是莪術(shù)油的主要成分之一，可能是一種潛在的對各種炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的抑制活性的新型抗炎藥物的先導(dǎo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

有鑒于此，本發(fā)明以莪術(shù)醇為前體，設(shè)計合成莪術(shù)醇類衍生物，以期發(fā)現(xiàn)高效抗炎活性化學(xué)實(shí)體，為進(jìn)一步以莪術(shù)油為原料制備抗炎藥物提供了新的選擇。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一方面，本發(fā)明莪術(shù)醇類衍生物的結(jié)構(gòu)式如式I和式II所示：

其中，R獨(dú)立地選自鹵素，R₁獨(dú)立地選自-OH。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述式I莪術(shù)醇類衍生物的結(jié)構(gòu)式如下：

另一方面，本發(fā)明還提供了上述莪術(shù)醇類衍生物的制備方法，包括以下步驟：以間氯過氧苯甲酸為氧化劑，室溫條件下對莪術(shù)醇雙鍵發(fā)生環(huán)氧化反應(yīng)；將反應(yīng)產(chǎn)物溶解在異丙醇中，以氫氧化鈉為堿，加熱回流，得到中間體莪術(shù)醇單醇(IM，Intermediate)；

以莪術(shù)醇單醇為前體，在堿性條件下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到莪術(shù)醇酯類衍生物。

優(yōu)選的，所述酯化反應(yīng)的取代基為以莪術(shù)醇單醇(IM)為前體，進(jìn)行酯化，得到單酯衍生物(1)及雙酯類衍生物(2)，結(jié)構(gòu)式如下：

本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)酯化反應(yīng)的反應(yīng)物特性選擇合適的反應(yīng)條件及催化劑，如溶劑可選的為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷，催化劑可選的為4-二甲氨基吡啶、碘化鉀。

作為一種實(shí)施方式，以莪術(shù)醇單醇為前體，在三苯基膦的催化下，進(jìn)行鹵素取代反應(yīng)，得到莪術(shù)醇鹵素取代衍生物。

優(yōu)選的，所述鹵素反應(yīng)的反應(yīng)物為NCS(N-氯代丁二酰亞胺)及NIS(N-碘代丁二酰亞胺)，在三苯基膦的催化下，以中間體(IM)為前體，進(jìn)行鹵素取代反應(yīng)，得到氯取代衍生物(3)及碘取代衍生物(4)，結(jié)構(gòu)式如下：

作為一種實(shí)施方式，本發(fā)明將莪術(shù)醇溶于干燥的丙酮和氫溴酸混合溶液中，加熱回流，得到式II所示卓同類衍生物。