[發明專利]作為KRAS G12C抑制劑的三環類化合物及其應用

在審

• 申請號: 202210113199.3
• 申請日: 2022-01-30
• 公開（公告）號: CN114874234A
• 公開（公告）日: 2022-08-09
• 發明（設計）人: 唐鋒;李楨;周峰;陳平;唐任宏;任晉生
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥業有限公司
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P29/00;A61P35/00;A61P37/02;A61K31/553
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本發明提供了一種式(I)所示的新型的三環類化合物或其藥學上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物以及其在制備預防和/或治療針對KRAS G12C突變腫瘤藥物中的應用。

本發明要求2021年02月05日向中國國家知識產權局提交的，專利申請號為202110162783.3，發明名稱為“作為KRAS G12C抑制劑的三環類化合物及其應用”的在先申請的優先權。上述在先申請的全文通過引用的方式結合于本發明中。

技術領域

本發明涉及一種新型的三環類化合物或其藥學可接受的鹽，含有它們的藥物組合物以及作為KRAS G12C抑制劑在預防或治療相關疾病中的用途。

背景技術

Ras是首個被發現的人類原癌基因，其有三個家族成員:Hras、Kras和Nras(Barbacid M,Annu Rev Biochem,1987；56:779-827)。RAS作為一類小G蛋白，具有GTP水解酶活性，定位于胞質膜內側，通過與GTP/GDP的不同結合而調控其活性。當它與GTP結合時即被活化(開)，而當與GDP結合時則處于非活化狀態(關)。RasGTP激酶在許多信號網絡中是至關重要的，它們具有信號整合的作用并將信號傳遞至下游效應器，參與細胞運動、細胞骨架組裝、囊泡以及核運輸等生命活動，進而調控細胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命過程(Fernandez-Medarde A,et al,Genes Cancer,2011；2(3):344-58)。因此，RAS蛋白被視為細胞信號傳遞中的重要分子開關蛋白。

原癌基因Ras被激活以后就變成有致癌活性的癌基因。Ras基因激活的方式有三種:點突變、過表達、插入激活。其中，Ras基因被激活最常見的方式就是點突變，并主要通過點突變的方式而起致癌作用。目前已發現，151種不同的Ras點突變，主要集中在12、13位甘氨酸以及61位谷氨酰胺的突變(Prior IA,et al,Cancer Res 2012；72(10):2457-67)。在上述突變中，G12點突變最為常見，G12突變在KRAS和Hras中占主導地位。在KRAS突變中，現已發現G12存在15種不同的點突變，包括G12A、G12D、G12F、G12K、G12N、G12S、G12V、G12Y、G12C、G12E、G12I、G12L、G12R、G12T和G12W。其中，G12D突變約占G12全部突變的41％，G12V約占28％，G12C約占14％(Hobbs GA,et al,Cancer Cell,2016；29(3):251-3)。

Ras突變是促進多種癌癥發生的一個重要原因，常出現在腫瘤發生早期。這些突變激活的RAS蛋白不受控制的細胞生長及增殖。據統計，Ras突變頻率最高的5種癌癥分別是胰腺導管腺癌、結直腸癌、多發性骨髓瘤、肺癌和皮膚黑色素瘤，突變頻率分別為97.7％、52.2％、42.6％、32.2％和29.1％(Albertini AF,et al,Bull Cancer,2017；104(7/8):662-74)。值得注意的是，在這些Ras突變中，KRAS的突變頻率明顯高于其他兩種突變。例如，在胰腺導管腺癌中，KRAS的突變率高達97.7％，而Nras和Hras則全部為0；而在結直腸癌中，52.2％的Ras突變率中KRAS突變率高達44.7％。在對非小細胞肺癌的研究中發現，Ras突變多發生于密碼子12上，最常見的是G12C點突變，其次是G12V和G12D(Yoon YK,et al,MolCarcinog 2010；49(4):353-62)。

KRAS基因的激活突變與人類惡性腫瘤的發生發展及腫瘤的復發密切相關。遺傳和生物化學研究證明，KRAS依賴性信號傳導在調節多種癌細胞生長、增殖、侵襲和轉移中具有重要作用。在病人預后上，KRAS也被視為是一種標記物。在非小細胞肺癌患者中，KRAS突變患者相比KRAS野生型患者有更短的生存期，特別是含有G12C點突變的患者(Svaton M,etal,Anticancer Res,2016；36(3):1077-82)。因此，科學界一直致力于尋找能夠與特定突變KRAS蛋白結合的小分子，并抑制KRAS蛋白的活化和功能，進而阻止其下游信號通路的轉導，最終起到抑制腫瘤生長的作用。